NKX2.2 is required for timely NEUROG3 extinction and segregation of competing lineage programs in human pancreatic endocrine progenitors
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जबकि NKX2.2 मानव अग्नाशय अंतःस्रावी पूर्वजों (pancreatic endocrine progenitors) के प्रारंभिक विनिर्देशन (specification) के लिए अपरिहार्य नहीं है, यह NEUROG3 की समयबद्ध समाप्ति और उसके बाद प्रतिस्पर्धी वंश कार्यक्रमों (lineage programs) को विशिष्ट, मोनो-हार्मोनल कोशिका प्रकारों में विभेदित करने के लिए आवश्यक है।
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मानव शरीर रक्त शर्करा (ब्लड शुगर) को प्रबंधित करने के लिए अग्न्याशय (पैनक्रियास) नामक एक सूक्ष्म, जटिल अंग पर निर्भर करता है, जो एक रासायनिक नियंत्रण केंद्र के रूप में कार्य करता है ताकि ऊर्जा का स्तर स्थिर रहे। इस अंग के भीतर, विशेष कोशिकाएं एक सूक्ष्म रूप से ट्यून की गई टीम के रूप में कार्य करती हैं: कुछ रक्त शर्करा को कम करने के लिए इंसुलिन छोड़ती हैं, अन्य इसे बढ़ाने के लिए ग्लूकागन छोड़ती हैं, और एक तीसरा समूह अन्य को नियंत्रित करने के लिए सोमाटोस्टैटिन छोड़ता है। इन कोशिकाओं के सही ढंग से कार्य करने के लिए, उन्हें पहले सामान्य स्टेम कोशिकाओं के रूप में जन्म लेना चाहिए, फिर एक विशिष्ट प्रकार बनने के लिए एक निर्णायक चुनाव करना चाहिए, और अंत में एक परिपक्व, स्थिर पहचान में बस जाना चाहिए। यदि यह प्रक्रिया गलत हो जाती है, तो इसका परिणाम मधुमेह (डायबिटीज) हो सकता है, एक ऐसी स्थिति जिसमें शरीर शर्करा को नियंत्रित करने की अपनी क्षमता खो देता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते थे कि एक विशिष्ट प्रोटीन, NKX2.2, अग्न्याशय के लिए इन कोशिकाओं को बनाने हेतु आवश्यक है, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए थे कि यह वास्तव में कब या कैसे अपना कार्य करता है। क्या यह वह चिंगारी थी जिसने प्रक्रिया शुरू की थी, या वह शक्ति थी जिसने कोशिकाओं को उनके अंतिम गंतव्य तक पहुँचाया?
इसका उत्तर देने के लिए, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला की एक डिश में मानव स्टेम कोशिकाओं का उपयोग करके एक मॉडल बनाया। उन्होंने उन कोशिकाओं को लिया जो शरीर के किसी भी ऊतक में बदल सकती थीं और उन्हें अग्नाशयी कोशिकाओं में बदलने के लिए चरणों की एक श्रृंखला के माध्यम से निर्देशित किया, जो मानव भ्रूण के भीतर होने वाले प्राकृतिक विकास की नकल थी। इस प्रयोग में, उन्होंने एक सटीक जेनेटिक टूल का उपयोग करके कोशिकाओं के निर्देशों से उस जीन को हटा दिया जो NKX2.2 प्रोटीन बनाता है। फिर उन्होंने देखा कि जब इन संशोधित कोशिकाओं ने सामान्य कोशिकाओं की तुलना में विकसित होने का प्रयास किया तो क्या हुआ। परिणामों ने एक आश्चर्यजनक सत्य प्रकट किया: गायब प्रोटीन प्रक्रिया शुरू करने के लिए आवश्यक नहीं था। NKX2.2 के बिना वाली कोशिकाएं अग्नाशयी कोशिकाओं के रूप में बनने के प्रारंभिक चरण में सफलतापूर्वक प्रवेश कर गईं, ठीक अपने सामान्य समकक्षों की तरह। उन्होंने समान शुरुआती स्विच चालू किए और एंडोक्राइन प्रोजेनिटर (अंतःस्रावी पूर्वज) के रूप में दिखने लगे, जो हार्मोन उत्पादक कोशिकाओं के अग्रदूत होते हैं।
हालाँकि, कहानी नाटकीय रूप से बदल गई जब इन कोशिकाओं ने अपने विकास को पूरा करने का प्रयास किया। एक सामान्य वातावरण में, विकसित होती कोशिका एक विशिष्ट प्रकार बनने के लिए एक स्पष्ट विकल्प चुनती है, जैसे कि इंसुलिन पैदा करने वाली बीटा कोशिका, और फिर उन जीनों को व्यक्त करना बंद कर देती है जो इसे एक सामान्य पूर्वज के रूप में चिह्नित करते हैं। NKX2.2 की कमी वाली कोशिकाओं में, यह अंतिम चरण विफल रहा। कोशिकाएं एक भ्रमित अवस्था में फंसी रहीं, अपनी प्रारंभिक पहचान को छोड़ने में असमर्थ रहीं। वे NEUROG3 नामक प्रोटीन के जीन को व्यक्त करना जारी रखती रहीं, जिसे एक कोशिका एक विशिष्ट पथ के प्रति प्रतिबद्ध होने के बाद बंद कर देना चाहिए। क्योंकि वे इस प्रारंभिक संकेत को बुझा नहीं सकीं, कोशिकाएं एक एकल, परिपक्व पहचान में नहीं बस सकीं। इंसुलिन कोशिकाओं या ग्लूकागन कोशिकाओं के शुद्ध रूप बनने के बजाय, उनमें से कई एक अराजक मिश्रण बन गईं, जो एक साथ कई हार्मोन बनाती थीं या कोई हार्मोन ही नहीं बनाती थीं।
शोधकर्ताओं ने पाया कि NKX2.2 के बिना, कोशिकाएं विभिन्न विकासात्मक पथों के बीच प्रतिस्पर्धा को हल नहीं कर पाती हैं। सामान्यतः, एक कोशिका अल्फा कोशिका बनने या बीटा कोशिका बनने के बीच चुनाव करती है, एक ऐसा निर्णय जो दो विरोधी प्रोटीनों द्वारा शासित होता है जो आमतौर पर एक-दूसरे को नियंत्रित रखते हैं। NKX2.NET की अनुपस्थिति में, कोशिकाएं इन दोनों विरोधी कार्यक्रमों को एक साथ चालू कर देती हैं, जिससे वे अनिर्णय की स्थिति में रह जाती हैं। इस भ्रम के कारण कोशिकाओं की एक ऐसी आबादी उत्पन्न हुई जो काफी हद तक अप्रभावी थी: बहुत कम ने इंसुलिन का उत्पादन किया, जबकि कई ने सोमाटोस्टैटिन या घ्रेलिन नामक हार्मोन का उत्पादन किया, और बड़ी संख्या में कोशिकाओं ने कोई हार्मोन ही नहीं बनाया। अध्ययन ने दिखाया कि NKX2.2 एक महत्वपूर्ण प्रबंधक के रूप में कार्य करता है जो कोशिका को एक सामान्य विशेषज्ञ (जनरलिस्ट) होने से रोककर एक विशेषज्ञ (स्पेशलिस्ट) बनने के लिए मजबूर करता है। यह कोशिका को यह नहीं बताता कि उसे कौन सा विशिष्ट काम करना है, लेकिन यह सुनिश्चित करने के लिए अनिवार्य है कि कोशिका झिझकना बंद करे और अपनी अंतिम भूमिका को पक्का कर ले।
यह खोज अग्न्याशय के विकास के बारे में हमारी समझ के एक महत्वपूर्ण अंतराल को स्पष्ट करती है। यह सुझाव देती है कि मधुमेह में पर्याप्त इंसुलिन का उत्पादन न होना हमेशा इसलिए नहीं होता कि कोशिकाएं कभी बनी ही नहीं थीं, बल्कि इसलिए होता है क्योंकि उन्हें कभी परिपक्व होने ही नहीं दिया गया। कोशिकाएं जन्म तो लेती हैं, लेकिन वे कभी बड़ी नहीं हो पातीं। इस विशिष्ट बाधा (बॉटलनेक) की पहचान करके, यह शोध भविष्य के उपचारों के लिए प्रयोगशाला में स्वस्थ, कार्यात्मक कोशिकाओं को बनाने के तरीके के बारे में सोचने का एक नया नजरिया प्रदान करता है। यह कार्य पुष्टि करता है कि स्टेम सेल थेरेपी के सफल होने के लिए, वैज्ञानिकों को केवल कोशिकाओं के प्रारंभिक निर्माण को प्रेरित करने से अधिक करने की आवश्यकता है; उन्हें उन विशिष्ट संकेतों को भी प्रदान करना होगा जो उन कोशिकाओं को उनकी पहचान को सुलझाने और स्थिर, एकल-उद्देश्य वाली इकाइयों में बदलने की अनुमति देते हैं जिनकी शरीर को कार्य करने के लिए आवश्यकता होती है।
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