Zero-Shot Protein-Ligand Binding Site Prediction from Protein Sequence and SMILES
यह शोध पत्र एक व्यवस्थित तीन-चरणीय बेंचमार्किंग ढांचे को प्रस्तुत करता है जो प्रोटीन और लिगैंड बाइंडिंग साइट्स की भविष्यवाणी करने के लिए अनुक्रम (sequence) और SMILES से प्रोटीन और रासायनिक भाषा मॉडलों का लाभ उठाता है, यह प्रदर्शित करते हुए कि जबकि लिगैंड कंडीशनिंग ज्ञात लिगैंड्स पर प्रदर्शन में सुधार करती है, प्रीट्रेंड रासायनिक एम्बेडिंग्स का उपयोग करने वाला एक ज़ीरो-शॉट दृष्टिकोण पहले से अनदेखे लिगैंड्स पर प्रभावी भविष्यवाणी सक्षम करता है।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, प्रोटीन उन आणविक मशीनों के रूप में कार्य करते हैं जो जीवन को चालू रखते हैं। वे आनुवंशिक निर्देशों की नकल करने या संक्रमणों से लड़ने जैसे कार्यों को पूरा करने के लिए जटिल आकारों में मुड़ते हैं। अक्सर, इन मशीनों को कार्य करने के लिए छोटे रासायनिक अणुओं, जिन्हें लिगैंड (ligands) कहा जाता है, को पकड़ने की आवश्यकता होती है। जब एक प्रोटीन किसी विशिष्ट अणु को पकड़ता है, तो वह ऐसा प्रोटीन की सतह पर एक सटीक स्थान पर करता है, ठीक वैसे ही जैसे एक चाबी एक विशिष्ट ताले में फिट होती है। वैज्ञानिक इस बात को जानना कि यह ताला प्रोटीन पर कहाँ स्थित है, अत्यंत महत्वपूर्ण है। यदि शोधकर्ता इन स्थानों का सटीक पता लगा सकते हैं, तो वे समझ सकते हैं कि बीमारियाँ कैसे काम करती हैं और इन अंतःक्रियाओं को रोकने या सक्रिय करने के लिए नई दवाएं डिजाइन कर सकते हैं। दशकों से, इन स्थानों को खोजने के लिए महंगे और धीमे प्रयोगशाला प्रयोगों पर निर्भर रहना पड़ा है जो अणुओं की तस्वीरें लेते हैं। अब, वैज्ञानिक इन स्थानों की भविष्यवाणी करने के लिए तेजी से कंप्यूटर की ओर मुड़ रहे हैं, लेकिन एक बड़ी बाधा बनी हुई है: जब कंप्यूटर किसी ऐसे नए प्रकार के रासायनिक अणु का सामना करता है जिसे उसने पहले कभी नहीं देखा है, तो उसे संघर्ष करना पड़ता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने कंप्यूटर को इन बाइंडिंग स्पॉट्स (जुड़ने के स्थानों) को खोजने के लिए सिखाने का एक नया तरीका विकसित किया है, भले ही रासायनिक अणु पूरी तरह से अपरिचित हो। उन्होंने एक ऐसा सिस्टम बनाया जो ज्ञात प्रोटीन आकारों और अणुओं के रासायनिक सूत्रों के विशाल पुस्तकालय से सीखकर यह अनुमान लगाता है कि वे कहाँ जुड़ेंगे। टीम ने अपने दृष्टिकोण का परीक्षण तीन अलग-अलग परिदृश्यों में किया कि यह कितनी अच्छी तरह काम करता है। सबसे पहले, उन्होंने सामान्य रसायनों को देखा जिन्हें कंप्यूटर ने कई बार देखा था। दूसरा, उन्होंने इसे उन रसायनों पर परखा जो प्रशिक्षण डेटा में केवल कुछ ही बार दिखाई दिए थे। अंत में, उन्होंने सिस्टम को एक 'जीरो-शॉट' टेस्ट के साथ चुनौती दी, जहाँ कंप्यूटर को हजारों रसायनों के लिए बाइंडिंग स्पॉट्स की भविष्यवाणी करनी थी जिनका सामना उसने अपने प्रशिक्षण के दौरान कभी नहीं किया था। यह अंतिम परीक्षण सबसे कठिन है, जो वास्तविक दुनिया की स्थिति की नकल करता है जहाँ एक वैज्ञानिक एक नए ड्रग कैंडिडेट (दवा उम्मीदवार) की खोज करता है और उसे तुरंत जानना होता है कि वह प्रोटीन के साथ कैसे अंतःक्रिया करेगा।
शोधकर्ताओं ने एक विशाल डेटाबेस का उपयोग करके एक कंप्यूटर मॉडल को प्रशिक्षित किया जिसमें प्रोटीन अनुक्रम और उनके ज्ञात बाइंडिंग पार्टनर्स शामिल थे। उन्होंने पहले एक बेसलाइन सिस्टम बनाया जिसने एक समय में एक विशिष्ट रसायन के लिए बाइंडिंग स्पॉट्स की भविष्यवाणी करना सीखा। यह सामान्य रसायनों के लिए तो अच्छा काम करता था, लेकिन इसके लिए प्रत्येक प्रकार के अणु के लिए एक अलग मॉडल की आवश्यकता होती थी, जो कि अक्षम है। इसके बाद, उन्होंने सिस्टम में सुधार किया और इसे एक साथ विभिन्न रसायनों को पहचानने के लिए प्रशिक्षित किया, जिसमें प्रत्येक के लिए एक विशेष कोड का उपयोग किया गया। इसने एक ही मॉडल को कई अलग-अलग अणुओं को संभालने की अनुमति दी, और यह पहले संस्करण की तुलना में बेहतर प्रदर्शन करता था। हालाँकि, यह दृष्टिकोण एक पूरी तरह से नए रसायन के सामने आने पर विफल हो गया क्योंकि कंप्यूटर के पास उसके लिए कोई कोड नहीं था। इस समस्या को हल करने के लिए, टीम ने तीसरे चरण की शुरुआत की। रसायन के लिए पहले से बने कोड का उपयोग करने के बजाय, उन्होंने कंप्यूटर को उस रसायन का संरचनात्मक सूत्र दिया, जिसे टेक्स्ट की एक स्ट्रिंग के रूप में लिखा गया था जिसे SMILES स्ट्रिंग कहा जाता है। उन्होंने एक अलग कंप्यूटर प्रोग्राम का उपयोग किया, जिसे लाखों रासायनिक सूत्रों पर प्रशिक्षित किया गया था, ताकि इस टेक्स्ट को एक गणितीय प्रतिनिधित्व में बदला जा सके जिसे मुख्य सिस्टम समझ सके। इसने मॉडल को उन रसायनों के लिए भविष्यवाणी करने की अनुमति दी जिन्हें उसने पहले कभी नहीं देखा था।
जब टीम ने इस नई 'जीरो-शॉट' क्षमता का परीक्षण किया, तो परिणाम उत्साहजनक थे लेकिन कार्य की कठिनाई को भी उजागर करते हैं। उन रसायनों पर जिन्हें कंप्यूटर पहले देख चुका था, सिस्टम सटीक रहा। लेकिन अनदेखे रसायनों के लिए, सटीकता कम हो गई, जो पूरी तरह से नए डेटा के साथ काम करते समय अपेक्षित है। सिस्टम ने इन नए अणुओं के लिए प्रोटीन के प्रासंगिक हिस्सों के लगभग 31 प्रतिशत भाग की सही पहचान की, जो इस विशिष्ट समस्या के लिए एक पहले प्रयास के रूप में एक महत्वपूर्ण उपलब्धि है। यह सुनिश्चित करने के लिए कि कंप्यूटर वास्तव में रासायनिक जानकारी का उपयोग कर रहा है या केवल प्रोटीन के आकार के आधार पर अनुमान लगा रहा है, शोधकर्ताओं ने नियंत्रण प्रयोग (control experiments) चलाए। उन्होंने सिस्टम में सही प्रोटीन डाला लेकिन रासायनिक सूत्र को निरर्थक टेक्स्ट या गलत रसायन से बदल दिया। इन मामलों में, सभी परीक्षण समूहों में कंप्यूटर का प्रदर्शन काफी गिर गया। इसने साबित कर दिया कि मॉडल वास्तव में उसे दिए गए विशिष्ट रसायन पर ध्यान दे रहा था, न कि एक सामान्य अनुमान पर निर्भर था।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि कंप्यूटर मॉडल के आकार का उनके प्रदर्शन पर क्या प्रभाव पड़ता है। उन्होंने प्रोटीन-सीखने वाले मॉडल के विभिन्न संस्करणों का परीक्षण किया, जो छोटे से लेकर बहुत बड़े तक थे। आम तौर पर, बड़े मॉडल बेहतर प्रदर्शन करते हैं, जिससे पता चलता है कि अधिक कम्प्यूटेशनल शक्ति होने से सिस्टम को प्रोटीन के आकारों के जटिल पैटर्न को समझने में मदद मिलती है। हालाँकि, केमिकल-लर्निंग मॉडल को बड़ा बनाने से हमेशा बेहतर परिणाम नहीं मिले, जो यह दर्शाता है कि वर्तमान में सटीकता के लिए प्रोटीन वाला पक्ष अधिक महत्वपूर्ण कारक है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि सिस्टम अभी भी पूर्ण नहीं है, फिर भी यह प्रोटीन और नए रसायनों के बीच कैसे अंतःक्रिया हो सकती है, इसकी भविष्यवाणी करने के लिए एक विश्वसनीय ढांचा प्रदान करता है। यह कार्य इन भविष्यवाणियों के परीक्षण के लिए एक नया मानक स्थापित करता है, जो यह अंतर करता है कि कंप्यूटर परिचित डेटा के साथ क्या कर सकता है बनाम वह वास्तव में नवीन खोजों के साथ क्या हासिल कर सकता है। यह सिद्ध करके कि सिस्टम अनदेखे रसायनों के लिए सामान्यीकरण (generalize) कर सकता है, शोधकर्ताओं ने तेजी से दवा की खोज का मार्ग खोल दिया है, जिससे वैज्ञानिकों को धीमे, पारंपरिक प्रयोगों की प्रतीक्षा किए बिना नए अणुओं को प्रोटीन के विरुद्ध स्क्रीन करने की अनुमति मिलती है।
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