Zero-Shot Protein-Ligand Binding Site Prediction from Protein Sequence and SMILES
이 논문은 단백질 및 화학 언어 모델을 활용하여 서열과 SMILES로부터 단백질-리간드 결합 부위를 예측하는 체계적인 3단계 벤치마킹 프레워크를 소개하며, 리간드 컨디셔닝이 알려진 리간드에 대한 성능을 향상시키는 반면, 사전 학습된 화학 임베딩을 사용하는 제로샷 접근 방식은 이전에 본 적 없는 리간드에 대해서도 효과적인 예측을 가능하게 함을 입증한다.
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모든 살아있는 세포 내부에서 단백질은 생명을 유지하는 분자 기계로서 역할을 합니다. 단백질은 유전적 지침을 복사하거나 감염과 싸우는 것과 같은 과업을 수행하기 위해 복잡한 형태로 접힙니다. 종종 이 기계들은 기능을 수행하기 위해 리간드라고 알려진 더 작은 화학 분자들을 붙잡아야 합니다. 단백질이 특정 분자를 붙잡을 때, 이는 마치 열쇠가 특정 자물쇠에 딱 들어맞는 것처럼 단백질 표면의 정밀한 위치에서 이루어집니다. 과학자들에게 이 자물쇠가 단백질의 어디에 위치하는지 정확히 아는 것은 매우 중요합니다. 연구자들이 이 지점들을 정확히 찾아낼 수 있다면, 질병이 어떻게 작용하는지 이해하고 이러한 상호작용을 차단하거나 활성화하는 새로운 약물을 설계할 수 있기 때문입니다. 수십 년 동안 이러한 지점을 찾는 일은 분자의 사진을 찍는 비용이 많이 들고 느린 실험실 실험에 의존해 왔습니다. 이제 과학자들은 더 빠르게 이를 예측하기 위해 컴퓨터를 활용하고 있지만, 컴퓨터가 한 번도 본 적 없는 새로운 유형의 화학 분자를 마주했을 때 어려움을 겪는다는 주요한 장애물이 남아 있습니다.
연구진은 컴퓨터가 이전에 본 적 없는 완전히 낯선 화학 분자를 만났을 때도 이러한 결합 지점을 찾을 수 있도록 가르치는 새로운 방법을 개발했습니다. 그들은 알려진 단백질 구조와 분자의 화학식을 학습하여 이들이 어디에서 연결될지에 대해 교육적인 추측을 내놓는 시스템을 구축했습니다. 연구팀은 이 방식이 얼마나 잘 작동하는지 확인하기 위해 세 가지 다른 시나리오에서 접근 방을 테스트했습니다. 첫째, 컴퓨터가 이미 여러 번 보았던 흔한 화학 물질들을 살펴보았습니다. 둘째, 훈련 데이터에 아주 적게 등장했던 화학 물질들을 대상으로 테스트했습니다. 마지막으로, 컴퓨터가 훈련 과정에서 한 번도 접해보지 못한 수천 개의 화학 물질에 대해 결합 지점을 예측해야 하는 제로샷(zero-shot) 테스트로 시스템에 도전 과제를 부여했습니다. 이 마지막 테스트는 과학자가 새로운 약물 후보를 발견하고 그것이 단백질과 어떻게 상호작용하는지 즉시 알아내야 하는 실제 세계의 상황을 모사한 것으로, 가장 어려운 단계입니다.
연구진은 거대한 단백질 서열 데이터베이스와 그 알려진 결합 파트너를 사용하여 컴퓨터 모델을 훈련하는 것으로 시작했습니다. 그들은 먼저 한 번에 하나의 특정 화학 물질에 대한 결합 지점을 예측하도록 학습하는 기초 시스템을 만들었습니다. 이 방식은 흔한 화학 물질에는 잘 작동했지만, 모든 종류의 분자마다 별도의 모델이 필요했기에 비효율적이었습니다. 다음으로, 연구진은 각 화학 물질에 특수한 코드를 부여하여 여러 화학 물질을 동시에 인식하도록 가르침으로써 시스템을 개선했습니다. 이를 통해 단일 모델이 다양한 분자를 처리할 수 있게 되었으며, 첫 번째 버전보다 더 나은 성능을 보였습니다. 그러나 이 방식은 새로운 화학 물질을 마주했을 때 여전히 실패했는데, 컴퓨터에 해당 물질을 위한 코드가 없었기 때문입니다. 이를 해결하기 위해 연구진은 세 번째 단계를 도입했습니다. 미리 만들어진 코드를 사용하는 대신, 화학 물질의 구조식인 SMILES 문자열 형태의 텍스트를 컴퓨터에 입력했습니다. 그리고 수백만 개의 화학식을 학습한 별도의 컴퓨터 프로그램을 사용하여 이 텍스트를 메인 시스템이 이해할 수 있는 수학적 표현으로 변환했습니다. 이를 통해 모델은 한 번도 본 적 없는 화학 물질에 대해서도 예측을 수행할 수 있게 되었습니다.
연구팀이 이 새로운 제로샷 능력을 테스트했을 때, 결과는 유망했으나 작업의 난이도를 여실히 보여주었습니다. 컴퓨터가 이전에 보았던 화학 물질들에 대해서는 시스템이 여전히 정확했습니다. 하지만 보지 못한 화학 물질의 경우, 완전히 새로운 데이터를 다룰 때 예상되는 대로 정확도가 떨어졌습니다. 시스템은 이러한 새로운 분자들에 대해 단백질의 관련 부위 중 약 31%를 정확하게 식별해 냈는데, 이는 이 특정 문제에 대한 첫 시도로서 상당한 성과입니다. 컴퓨터가 단순히 단백질의 모양에 기반해 추측하는 것이 아니라 실제로 화학 정보를 사용하고 있는지 확인하기 위해, 연구진은 대조 실험을 실시했습니다. 그들은 올바른 단백질을 제공하되 화학식 부분만 의미 없는 텍티브나 잘못된 화학 물질로 대체했습니다. 이 경우, 모든 테스트 그룹에서 컴퓨터의 성능이 크게 떨어졌습니다. 이는 모델이 주어진 특정 화학 물질에 실제로 주목하고 있으며, 일반적인 추측에 의존하는 것이 아님을 입증했습니다.
연구는 또한 컴퓨터 모델의 크기가 성능에 어떤 영향을 미치는지 탐구했습니다. 연구진은 작은 규모부터 매우 큰 규모까지 다양한 버전의 단백질 학습 모델을 테스트했습니다. 일반적으로 모델이 커질수록 성능이 향상되었는데, 이는 더 많은 계산 능력을 갖추는 것이 시스템이 단백질 구조의 복잡한 패턴을 이해하는 데 도움이 된다는 것을 시사합니다. 그러나 화학 물질 학습 모델을 크게 만드는 것은 항상 더 나은 결과로 이어지지는 않았으며, 이는 현재 단백질 측의 요소가 정확도에 있어 더 결정적인 요인임을 나타냅니다. 연구진은 시스템이 아직 완벽하지는 않지만, 단백질과 새로운 화학 물질이 어떻게 상호작용할지 예측하는 신뢰할 수 있는 프레임워크를 제공한다는 것을 발견했습니다. 이 연구는 익숙한 데이터로 컴퓨터가 할 수 있는 것과 진정으로 새로운 발견에 대해 달성할 수 있는 것을 구분함으로써, 이러한 예측을 테스트하는 새로운 기준을 세웠습니다. 시스템이 보지 못한 화학 물질에 대해서도 일반화할 수 있음을 증명함으로써, 연구진은 과학자들이 느린 전통적 실험을 기다릴 필요 없이 새로운 분자들을 단백형에 대해 스크리닝할 수 있는 빠른 약물 발견의 길을 열었습니다.
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