Distinct Mechanisms for Inhibition of SARS-CoV-2 Main Protease: Dimerization Promoted by Peptidomimetic Inhibitors and Disrupted by Ebselen
यह अध्ययन प्रकट करता है कि पेप्टिडोमिमेटिक इनहिबिटर्स इंटरफ़ेस को कठोर बनाकर SARS-CoV-2 मुख्य प्रोटीज डाइमराइजेशन (dimerization) को बढ़ावा देते हैं, जबकि एब्सेलेन (ebselen) C300 पर एक एलोस्टेरिक कोवेलेंट संशोधन के माध्यम से डाइमराइजेशन को बाधित करता है, जो भविष्य के औषधि डिजाइन के लिए विशिष्ट निरोधात्मक तंत्रों को उजागर करता है।
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वायरस छलावरण और दक्षता के उस्ताद होते हैं, लेकिन वे जीवित रहने और अपनी संख्या बढ़ाने के लिए कुछ महत्वपूर्ण उपकरणों पर निर्भर करते हैं। कोविड-19 का कारण बनने वाले वायरस के लिए सबसे महत्वपूर्ण उपकरणों में से एक 'मेन प्रोटीज' (main protease) नामक एंजाइम है। इस एंजाइम को आणविक कैंची (molecular scissors) के रूप में समझें। जब वायरस मानव कोशिका में प्रवेश करता है, तो वह प्रोटीन की एक लंबी, बेकार श्रृंखला छोड़ देता है। मेन प्रोटीज का काम इस श्रृंखला को छोटे, कार्यात्मक टुकड़ों में काटना है जिनकी वायरस को अपनी नई प्रतियां बनाने के लिए आवश्यकता होती है। इन कटों के बिना, वायरस प्रजनन नहीं कर सकता। क्योंकि यह एंजाइम इतना आवश्यक है और कई अलग-अलग प्रकार के कोरोनाविरसों में बहुत समान दिखता है, इसलिए वैज्ञानिक वर्षों से ऐसे ड्रग्स खोजने की कोशिश कर रहे हैं जो इसकी ब्लेड को जाम कर सकें। अब तक पाए गए अधिकांश सफल ड्रग्स इस तरह काम करते हैं कि वे सीधे एंजाइम के कटिंग साइट (cutting site) में फिट हो जाते हैं, जिससे यह एक गियर में पत्थर की तरह फंस जाता है। हालाँकि, इस एंजाइम की एक अनूठी विशेषता है: यह केवल तभी काम करता है जब इसके दो हिस्से आपस में जुड़कर एक जोड़ी बनाते हैं, जिसे 'डाइमर' (dimer) कहा जाता है। यदि दोनों हिस्से अलग हो जाते हैं, तो एंजाइम काम करना बंद कर देता है। यह ड्रग डिजाइनरों के लिए एक दिलचस्प सवाल खड़ा करता है: क्या हम न केवल कैंची को ब्लॉक करके, बल्कि उन दो हिस्सों को हाथ मिलाने से रोककर वायरस को रोक सकते हैं?
द हांगकांग पॉलिटेक्निक यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह देखने के लिए कि विभिन्न ड्रग्स SARS-CoV-देंता-2 के मेन प्रोटीज के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, इस प्रश्न का पता लगाने का निर्णय लिया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या उनके द्वारा परीक्षण किए गए ड्रग्स केवल सक्रिय कटिंग साइट को ब्लॉक करने से अधिक कुछ करते हैं। एक परिष्कृत तकनीक का उपयोग करते हुए, जो उन्हें प्रोटीन अणुओं को उनकी प्राकृतिक, कार्यशील अवस्था में तौलने की अनुमति देती है, वैज्ञानिकों ने देखा कि विभिन्न अवरोधकों (inhibitors) के साथ मिश्रण करने पर एंजाइम कैसा व्यवहार करता है। उन्होंने पाया कि ड्रग्स दो बहुत अलग समूहों में विभाजित थे। पहला समूह, जिसमें निरमैट्रेलविर (nirmatrelvir) जैसे प्रसिद्ध एंटीवायरल यौगिक शामिल हैं, एक ऐसे तरीके से कार्य करता है जो एंजाइम की संरचना को सुदृढ़ करता है। जब ये ड्रग्स एंजाइम से जुड़ते हैं, तो वे केवल कटाई को ही नहीं रोकते; वे वास्तव में एंजाइम के दोनों हिस्सों को एक-दूसरे से अधिक मजबूती से चिपका देते हैं। शोधकर्ताओं ने देखा कि एंजाइम अधिक कठोर और स्थिर हो गया, जिससे वह जोड़ी प्रभावी रूप से अपनी जगह पर लॉक हो गई। यह सुझाव देता है कि ये ड्रग्स एंजाइम के आकार को स्थिर करके काम करते हैं, जिससे दोनों हिस्सों का अलग होना असंभव हो जाता है, जो विरोधाभासी रूप से एंजाइम को ऐसी स्थिति में लॉक कर देता है जहाँ वह कार्य करने में असमर्थ रहता है।
एक चौंकाने वाले अंतर में, शोधकर्ताओं ने पाया कि 'एब्सेलेन' (ebselen) नामक एक अलग ड्रग बिल्कुल विपरीत कार्य करता है। एंजाइम के दोनों हिस्सों को पकड़कर रखने में मदद करने के बजाय, एब्सेलेन उन्हें एक-दूसरे से दूर धकेलता है। जब वैज्ञानिकों ने मिश्रण में एब्सेलेन मिलाया, तो एंजाइम के दोनों हिस्से टूटने लगे, जिससे संतुलन एक एकल, निष्क्रिय इकाई की ओर झुक गया। यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, टीम ने एंजाइम की संरचना का बारीकी से अध्ययन किया और पाया कि एब्सेलेन एंजाइम के एक विशिष्ट स्थान पर जुड़ता है जो कटिंग साइट से काफी दूर है। यह स्थान उस किनारे पर स्थित है जहाँ दोनों हिस्से आमतौर पर जुड़ते हैं। इस दूरस्थ स्थान पर जुड़कर, एब्सेलेन एक वेज (wedge/खूँटी) की तरह कार्य करता है, जो दोनों हिस्सों को अलग करता है और उनके बीच के संबंध को अस्थिर बना देता है। शोधकर्ताओं ने एक ऐसा संस्करण बनाकर इसकी पुष्टि की जहाँ एंजाइम के इस विशिष्ट जुड़ाव बिंदु को हटा दिया गया था; इस बिंदु के बिना, एब्सेलेन ने एंजाइम को तोड़ने की अपनी क्षमता का अधिकांश हिस्सा खो दिया। यह खोज वायरस से लड़ने का एक नया तरीका प्रकट करती है: केवल कैंची को जाम करने के बजाय, आप उसके हैंडल को खींचकर अलग कर सकते हैं ताकि वे फिर कभी एक साथ काम न कर सकें।
अध्ययन ने यह भी विस्तार से बताया कि ये ड्रग्स एंजाइम के लचीलेपन (flexibility) को कैसे बदलते हैं। प्रोटीन की सतह पर पानी के अणुओं की गति को ट्रैक करने वाली एक विधि का उपयोग करते हुए, टीम ने देखा कि एंजाइम को स्थिर करने वाले ड्रग्स ने इसे सख्त और कठोर बना दिया, जबकि एब्सेलेन ने एंजाइम को ढीला और अस्थिर बना दिया। लचीलेपन का यह अंतर समझाता है कि ड्रग्स के प्रभाव इतने अलग क्यों हैं। कठोर ड्रग्स एंजाइम को एक सघन, निष्क्रिय आकार में लॉक कर देते हैं, जबकि ढीला ड्रग एंजाइम को बिखरने की अनुमति देता है। शोधकर्ताओं ने एब्सेलेन के एंजाइम से जुड़ने के मॉडल को समझने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का भी उपयोग किया और पुष्टि की कि यह जुड़ाव उन नाजुक बंधों (bonds) के नेटवर्क को बाधित करता है जो दोनों हिस्सों को एक साथ रखते हैं। हालांकि एब्सेलेन के पहले से ही सूजन-रोधी (anti-inflammatory) गुण ज्ञात हैं और इसका मनुष्यों में अन्य स्थितियों के लिए परीक्षण किया गया है, यह अध्ययन इसके कोरोनावायरस को अक्षम करने के एक विशिष्ट, पहले से अज्ञात तरीके पर प्रकाश डालता है। इस नए तंत्र की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने भविष्य के ड्रग्स को डिजाइन करने के लिए एक द्वार खोल दिया है जो एंजाइम के उन कमजोर बिंदुओं को लक्षित करते हैं जहाँ दो हिस्से जुड़ते हैं, जो उन ड्रग्स के प्रति प्रतिरोध विकसित करने वाले वायरस को मात देने की एक संभावित रणनीति प्रदान करता है जो केवल कटिंग साइट को ब्लॉक करते हैं।
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