Distinct Mechanisms for Inhibition of SARS-CoV-2 Main Protease: Dimerization Promoted by Peptidomimetic Inhibitors and Disrupted by Ebselen
这项研究表明，拟肽类抑制剂通过使界面硬化来促进 SARS-CoV-2 主蛋白酶的二聚化，而依硒酮则通过在 C300 位点进行变构共价修饰来破坏二聚化，从而强调了用于未来药物设计的不同抑制机制。
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病毒是伪装与高效的大师，但它们依赖于几种关键的工具来生存和增殖。对于导致新冠肺炎（COVID-19）的病毒而言，最重要的工具之一是一种被称为“主蛋白酶”的酶。可以将这种酶想象成一把分子剪刀。当病毒进入人体细胞时，它会释放出一条冗长且无用的蛋白质链。主蛋白酶的任务是将这条链切割成病毒制造新副本所需的更小的、具有功能性的碎片。如果没有这些切割，病毒就无法进行复制。由于这种酶如此重要，且在许多不同类型的冠状病毒中看起来非常相似，科学家们多年来一直致力于寻找能够卡住其刀片的药物。目前发现的大多数成功药物的工作原理是直接嵌入酶的切割位点，像石头卡在齿轮中一样将其阻塞。然而，这种酶有一个独特的特性：它只有在两份自身锁定在一起形成一对（称为二聚体）时才能发挥作用。如果这两部分分离，酶就会停止工作。这为药物设计者提出了一个引人入胜的问题：我们是否不仅可以通过阻塞剪刀来阻止病毒，还可以通过防止这两个部分最初“握手”来阻止病毒？
香港理工大学的一个研究小组通过观察不同药物如何与 SARS-CoV-2 主蛋白酶相互作用，着手探索这个问题。他们想看看所测试的药物是否不仅仅是阻断了活性切割位点。利用一种先进的技术，使他们能够在蛋白质分子处于自然工作状态时对其进行称重，科学家们观察了酶在与各种抑制剂混合时的行为。他们发现，这些药物分成了两个截然不同的阵营。第一组包括像奈玛特韦（nirmatrelvir）这样著名的抗病毒化合物，其作用方式是强化酶的结构。当这些药物与酶结合时，它们不仅停止了切割，实际上还让酶的两部分结合得更加紧密。研究人员观察到，酶变得更加僵硬和稳定，有效地将这对部分锁死在原位。这表明这些药物通过稳定酶的形状来发挥作用，使得两部分无法分离，从而矛盾地使酶处于一种因与药物结合而锁定的、无法发挥功能的复杂状态。
与此形成鲜明对比的是，研究人员发现另一种名为依布硒（ebselen）的药物的作用方式恰恰相反。依布硒并没有帮助酶的两部分紧握，而是将它们推开。当科学家将依布硒加入混合物中时，酶的两部分开始分离，使平衡向单个失活单元转移。为了理解这是如何发生的，团队仔细观察了酶的结构，发现依布硒附着在酶上一个远离切割位点的特定位置。这个位置位于两部分通常连接的边缘处。通过附着在这个遥远的位置，依布硒就像一个楔子，迫使两部分分开，使它们之间的连接变得不稳定。研究人员通过创造了一个移除了该特定结合点的酶版本证实了这一点；没有了这个点，依布硒失去了大部分拆解酶的能力。这一发现揭示了对抗病毒的一种新方法：与其试图堵住剪刀，不如把把手拉开，让它们永远无法协同工作。
这项研究还详细展示了这些药物如何改变酶的柔韧性。通过使用一种追踪水分子在蛋白质表面移动的方法，团队看到那些稳定酶的药物使它变得僵硬和刚性，而依布硒则使酶变得松散和摇摆。这种柔韧性的差异解释了为什么这些药物的效果如此不同。刚性药物将酶锁定在一种紧凑、失活的形状中，而松散的药物则允许酶发生解体。研究人员还使用计算机模拟来模拟依布硒如何附着在酶上，并证实这种附着破坏了将两部分连接在一起的精细键合网络。虽然依布硒已知具有抗炎特性，并已在人类的其他疾病中进行了测试，但这项研究强调了它禁用冠状病毒的一种特定的、此前未知的机制。通过识别这种新机制，研究人员为设计未来针对酶两部分连接处弱点的药物打开了大门，为应对那些可能对仅阻断切割位点的药物产生耐药性的病毒提供了一种潜在策略。
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