Distinct Mechanisms for Inhibition of SARS-CoV-2 Main Protease: Dimerization Promoted by Peptidomimetic Inhibitors and Disrupted by Ebselen
이 연구는 펩티도미메틱 억제제가 인터페이스를 경직시켜 SARS-CoV-2 주 단백질 분해효소의 이량체화를 촉진하는 반면, 에브셀렌은 C300에서의 알로스테릭 공유 결합 변형을 통해 이량체화를 방해한다는 점을 밝힘으로써 향후 약물 설계를 위한 구별되는 억제 기전을 강조한다.
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바이러스는 변장의 명수이자 효율성의 달인이지만, 생존하고 증식하기 위해 몇 가지 중요한 도구에 의존합니다. 코로나19를 일으키는 바이러스에게 가장 중요한 도구 중 하나는 '주 프로테아제(main protease)'라고 불리는 효소입니다. 이 효소를 분자 가위라고 생각해보십시오. 바이러스가 인간 세포에 침투하면, 바이러스는 길고 쓸모없는 단백질 사슬을 방출합니다. 주 프로테아제의 역할은 이 사슬을 바이러스가 자신을 복제하는 데 필요한 작고 기능적인 조각들로 자르는 것입니다. 이러한 절단이 없으면 바이러스는 번식할 수 없습니다. 이 효소는 매우 필수적이며 많은 종류의 코로나바이러스에서 매우 유사한 형태를 띠고 있기 때문에, 과학자들은 이 효소의 칼날을 멈추게 할 약물을 찾기 위해 수년간 노력해 왔습니다. 지금까지 발견된 대부분의 성공적인 약물들은 이 효소의 절단 부위에 직접 끼어들어, 마치 기어에 박힌 돌처럼 작동을 막는 방식으로 작용합니다. 하지만 이 효소에는 독특한 특징이 있습니다. 바로 두 개의 복사본이 서로 결합하여 '이량체(dimer)'라고 불리는 한 쌍을 이룰 때만 작동한다는 점입니다. 만약 두 부분이 떨어져 나가면 효소는 작동을 멈춥니다. 이는 약물 설계자들에게 매혹적인 질문을 던집니다. 우리가 단순히 가위를 막는 것이 아니라, 두 부분이 처음부터 손을 잡는 것 자체를 방지함으로써 바이러스를 저지할 수 있을까요?
홍콩 폴리텍 대학교의 연구팀은 다양한 약물이 SARS-CoV-2 주 프로테아제와 어떻게 상호작작용하는지 관찰함으로써 이 질문을 탐구하기 위해 나섰습니다. 그들은 테스트한 약물들이 단순히 활성 절단 부위를 차단하는 것 이상의 역할을 하는지 알고 싶었습니다. 단백질 분자를 자연스러운 작동 상태 그대로 무게를 잴 수 있는 정교한 기술을 사용하여, 과학자들은 다양한 억제제와 혼합되었을 때 효소가 어떻게 행동하는지 관찰했습니다. 그들은 약물들이 매우 다른 두 진영으로 나뉜다는 것을 발견했습니다. 니르마트렐비르(nirmatrelvir)와 같은 잘 알려진 항바이러스 화합물을 포함하는 첫 번째 그룹은 효소의 구조를 강화하는 방식으로 작용했습니다. 이 약물들이 효소에 결합했을 때, 이들은 단순히 절단을 멈추는 것에 그치지 않고 실제로 효소의 두 부분이 더 단단하게 달라붙도록 만들었습니다. 연구진은 효소가 더 단단하고 안정적으로 변하여, 쌍을 고정된 상태로 묶어버리는 것을 관찰했습니다. 이는 이 약물들이 효소의 형태를 안정화함으로써 두 부분이 분리되는 것을 불가능하게 만든다는 것을 시사하며, 역설적으로 효소를 약물과 결합된 복합체 상태로 묶어둠으로써 기능을 할 수 없게 만듭니다.
이와 극명한 대조를 이루며, 연구진은 에브셀렌(ebselen)이라고 불리는 다른 약물이 정확히 그 반대로 작용한다는 것을 발견했습니다. 에브셀렌은 두 부분이 서로 붙잡도록 돕는 대신, 그것들을 밀어냈습니다. 과학자들이 에브셀렌을 혼합물에 추가하자, 효소의 두 부분은 분해되기 시작했고, 균형이 비활성 단일 단위 쪽으로 이동했습니다. 이것이 어떻게 일어났는지 이해하기 위해 연구팀은 효소의 구조를 면밀히 조사했고, 에브셀렌이 절단 부위에서 멀리 떨어진 특정 지점에 부착된다는 것을 발견했습니다. 이 지점은 두 부분이 보통 연결되는 바로 가장자리 부분에 위치합니다. 이 먼 위치에 부착됨으로써, 에브셀렌은 쐐기처럼 작용하여 두 부분을 밀어내고 그들 사이의 연결을 불안정하게 만듭니다. 연구진은 이 특정 부착 지점이 제거된 버전의 효소를 만들어 이를 확인했으며, 이 지점이 없으면 에브셀렌은 효소를 분해하는 능력을 크게 상실했습니다. 이 발견은 바이러스를 물리치는 새로운 방법을 보여줍니다. 즉, 가위의 날을 막으려 하는 대신, 가위의 손잡이를 양옆으로 벌려 두 손잡이가 다시는 함께 작동할 수 없게 만드는 것입니다.
또한 이 연구는 이러한 약물들이 효소의 유연성을 어떻게 변화시키는지에 대한 상세한 관점을 제공했습니다. 물 분자가 단백질 표면을 따라 어떻게 이동하는지를 추적하는 방법을 사용하여, 연구팀은 효소를 안정화하는 약물들은 효소를 딱딱하고 경직되게 만드는 반면, 에브셀렌은 효소를 흐물흐물하고 느슨하게 만든다는 것을 확인했습니다. 이러한 유연성의 차이는 왜 약물들이 이토록 다른 효과를 내는지 설명해 줍니다. 경직된 약물은 효소를 압축된 비활성 형태로 묶어두는 반면, 느슨하게 만드는 약물은 효소가 해체되도록 허용합니다. 연구진은 또한 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 에브셀렌이 효소에 어떻게 부착되는지 모델링하였고, 이 부착이 두 부분을 결합하는 미세한 결합 네트워크를 방해한다는 것을 확인했습니다. 에브셀렌은 이미 항염증 특성을 가지고 있어 다른 질환을 위해 인간에게 테스트된 적이 있지만, 이번 연구는 이것이 코로나바이러스를 무력화하는 구체적이고 이전에 알려지지 않은 방식을 강조합니다. 이 새로운 메커니즘을 식별함으로써, 연구진은 절단 부위만을 차단하는 약물에 대해 내성을 가질 수 있는 바이러스를 물리칠 수 있는, 효소의 두 부분이 연결되는 취약 지점을 겨냥한 미래 약물 설계의 문을 열었습니다.
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