Conservation and divergence in the allosteric architectures of five human protein kinases
पाँच मानव काइनेज (kinases) के माध्यम से 160,000 वेरिएंट्स का मानचित्रण करके, यह अध्ययन प्रकट करता है कि जबकि कुछ एलोस्टेरिक साइट्स संरक्षित हैं, प्रत्येक काइनेज में विशिष्ट कार्यात्मक माध्यमिक साइटों के साथ एक अद्वितीय और विविध ऊर्जात्मक संरचना (energetic architecture) होती है, जो विशिष्ट चिकित्सीय अवरोधकों (inhibitors) और सक्रियकर्ताओं (activators) को विकसित करने के नए अवसर प्रदान करती है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा शहर है, और आपकी हर कोशिका के भीतर, हजारों छोटे कामगार हैं जिन्हें प्रोटीन कहा जाता है। इनमें से, काइनेज (kinases) नामक एक विशेष समूह इस शहर के मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। उनका काम अन्य प्रोटीनों पर एक छोटा रासायनिक टैग लगाकर उन्हें "ऑन" या "ऑफ" करना है, ठीक वैसे ही जैसे एक फोरमैन "जाओ" या "रुको" का संकेत देता है। ये स्विच सब कुछ नियंत्रित करते हैं, जैसे कि आपकी कोशिकाएं कैसे बढ़ती हैं या वे क्षति की मरम्मत कैसे करती हैं। हालाँकि, जब ये स्विच "ऑन" की स्थिति में फंस जाते हैं, तो यह गंभीर समस्या पैदा कर सकता है, जैसे कि कैंसर।
टूटे हुए स्विचों को ठीक करने के लिए, वैज्ञानिक अक्सर मुख्य नियंत्रण पैनल, जिसे एक्टिव साइट (active site) कहा जाता है, को जाम करने वाले "ब्रेक" (दवाएं) बनाने की कोशिश करते हैं। लेकिन समस्या यह है कि लगभग सभी काइनेज इस मुख्य नियंत्रण पैनल पर अविश्वसनीय रूप से समान दिखते हैं। यह एक हजार अलग-अलग दरवाजों के विशिष्ट ताले को जाम करने की कोशिश करने जैसा है जब उन सभी में एक ही तरह का की-होल (keyhole) हो। यदि आप एक को जाम करते हैं, तो आप अक्सर उन सभी को जाम कर देते हैं, जिससे गंभीर दुष्प्रभाव हो सकते हैं क्योंकि आप अच्छे कामगारों को भी रोक रहे होते हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से सोचा है कि क्या इन स्विचों में छिपे हुए, माध्यमिक नियंत्रण पैनल (जिन्हें एलोस्टेरिक साइट्स (allosteric sites) कहा जाता है) हैं जो प्रत्येक प्रकार के स्विच के लिए अद्वितीय हैं। यदि वे हैं, तो हम ऐसे अति-विशिष्ट ब्रेक बना सकते हैं जो केवल खराब स्विच को रोकें बिना अन्य को छुए। लेकिन अधिकांश प्रोटीनों के लिए, हमें नहीं पता था कि ये छिपे हुए पैनल कहाँ थे, या क्या वे वास्तव में अस्तित्व में भी थे।
यह शोध पत्र पाँच अलग-अलग मानव काइनेज: SRC, FGR, JNK2, ZAK, और TSSK2 के "ऊर्जा परिदृश्य" (energy landscape) का मानचित्रण करके एक बड़ी छलांग लगाता है। शोधकर्ताओं ने इन प्रोटीनों में 1,60,000 से अधिक सूक्ष्म उत्परिवर्तनों (बदलावों) का परीक्षण करने के लिए एक उच्च-तकनीकी विधि KINASE-MAPS का उपयोग किया। कल्पना कीजिए कि आप एक प्रोटीन के विशाल लेगो (Lego) सेट को ले रहे हैं और मशीन के व्यवहार में बदलाव देखने के लिए हर एक ईंट को एक-एक करके दूसरे रंग की ईंट से बदल रहे हैं। उन्होंने प्रत्येक बदलाव के लिए दो चीजें मापीं: क्या प्रोटीन बिखर गया (प्रचुरता/abundance), और क्या वह काम करना बंद कर दिया या बहुत अधिक काम करने लगा (गतिविधि/activity)?
परिणामों ने समानता और आश्चर्य का एक दिलचस्प मिश्रण प्रकट किया। सबसे पहले, टीम ने पुष्टि की कि एक काइनेज को रोकने के लिए, नियम कुछ हद तक अनुमानित हैं: आप मुख्य नियंत्रण पैनल के जितने करीब हैं, मशीन के टूटने की संभावना उतनी ही अधिक है। यह "दूरी-निर्भर" नियम एक शॉकवेव (shockwave) की तरह है; यदि आप केंद्र पर प्रहार करते हैं, तो पूरी चीज़ हिल जाती है। हालाँकि, उस शॉकवेव की दिशा प्रत्येक काइनेज के लिए अलग होती है। कुछ काइनेज ऊपर से प्रहार के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं, अन्य किनारे से। इसका मतलब है कि "शॉकवेव का आकार" प्रत्येक प्रोटीन के लिए अद्वितीय है।
इससे भी अधिक रोमांचक वह है जो उन्होंने काइनेज को चालू करने के बारे में पाया। जबकि उन्हें रोकना एक सामान्य नियम का पालन करता है, सक्रिय करना एक बिल्कुल अलग कहानी है। शोध पत्र दिखाता है कि "ऑन" स्विच प्रोटीन में चारों ओर बिखरे हुए हैं, और वे प्रत्येक काइनेज के लिए पूरी तरह से अलग हैं। एक स्थान जो एक काइनेज के लिए गुप्त "ऑन" बटन के रूप में कार्य करता है, वह दूसरे के लिए "कुछ न करने वाला" स्थान हो सकता है, या तीसरे के लिए "ब्रेक" (खराब करने वाला) स्थान हो सकता है।
शोधकर्ताओं ने इन प्रोटीनों की सतह पर 37 विभिन्न "पॉकेट्स" या कोनों का भी मानचित्रण किया जहाँ एक दवा संभावित रूप से चिपक सकती है। उन्होंने पाया कि जबकि कुछ पॉकेट्स सभी पाँचों काइनेज के लिए साझा हैं (जो उन्हें व्यापक-स्पेक्ट्रम दवाओं के लिए अच्छे लक्ष्य बनाते हैं), अधिकांश पॉकेट्स अद्वितीय हैं। कुछ पॉकेट्स "स्विच करने योग्य" (switchable) हैं: एक दवा जो एक काइनेज को चालू कर सकती है, वह गलती से दूसरे को बंद कर सकती है। यह सिद्ध करता है कि भले ही ये प्रोटीन बाहर से जुड़वां दिखते हों, उनकी आंतरिक वायरिंग और छिपे हुए नियंत्रण पैनल पूरी तरह से अद्वितीय हैं।
संक्षेप में, शोध पत्र सुझाव देता है कि इन प्रोटीनों के लिए कोई "एक ही आकार सबके लिए उपयुक्त" (one-size-fits-all) वाला मानचित्र नहीं है। एक आदर्श, गैर-विषाक्त दवा बनाने के लिए, हम केवल यह अनुमान नहीं लगा सकते कि एक काइनेज कैसा दिखता है, इसके आधार पर छिपे हुए नियंत्रण कहाँ हैं। इसके बजाय, हमें प्रत्येक एकल प्रोटीन के लिए एक कस्टम मैप बनाने की आवश्यकता है जिसे हम लक्षित करना चाहते हैं। यह खोज उन दवाओं को डिजाइन करने के द्वार खोलती है जो इतनी विशिष्ट हैं कि वे स्वस्थ पड़ोसियों को परेशान किए बिना एक खराब कोशिका को रोक सकती हैं, जिससे कैंसर जैसी बीमारियों के खिलाफ लड़ाई में पासा पलट जाता है।
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