Conservation and divergence in the allosteric architectures of five human protein kinases
通过对五种人类激酶的 160,000 个变体进行图谱绘制，本研究揭示了虽然某些变构位点是保守的，但每种激酶都拥有独特且差异化的能量架构以及截然不同的功能性二级位点，这为开发具有特异性的治疗性抑制剂和激活剂提供了新的机遇。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，你的身体是一座繁忙的城市，在每一个细胞内部，都有成千上万个被称为蛋白质的小型工人。在这些蛋白质中，有一类特殊的群体叫做激酶（kinases），它们充当着这座城市的总开关。它们的工作是通过给其他蛋白质贴上一个微小的化学标签，来将它们“开启”或“关闭”，就像工头发放“前进”或“停止”的指示牌一样。这些开关控制着从细胞如何生长到如何修复损伤的一切。然而，当这些开关卡在“开启”位置时，会导致严重的麻烦，比如癌症。
为了修复损坏的开关，科学家经常尝试制造一些“刹车”（药物）来卡住被称为活性位点（active site）的主控制面板。但问题在于，几乎所有的激酶在这一主控制面板上看起来都极其相似。这就像是试图堵住一千扇不同门的特定锁孔，而这些门都使用完全相同的钥匙孔。如果你堵住了其中一个，你也可能把其他的全部堵住，因为你在阻止那些“好工人”工作，这会导致可怕的副作用。科学家们长期以来一直在思考，这些开关是否拥有隐藏的、次级的控制面板（称为变构位点/allosteric sites），且每个类型的开关都拥有独特的变构位点。如果确实存在，我们就能制造出超特异性的“刹车”，只停止那个坏掉的开关，而不触及其他的开关。但对于大多数这类蛋白质，我们此前并不知道这些隐藏面板在哪里，甚至不知道它们是否存在。
这篇论文通过绘制五种不同人类激酶——SRC、FGR、JNK2、ZAK 和 TSSK2 的“能量景观图（energy landscape）”，实现了巨大的跨越。研究人员使用了一种名为 KINASE-MAPS 的高科技方法，测试了这些蛋白质中超过 16 万个微小的突变（变化）。想象一下，你拿着一套巨大的蛋白质乐高积木，将每一块积木逐一替换成其他颜色的积木，以此观察机器行为的变化。他们为每一种变化都测量了两项指标：蛋白质是否解体（丰度），以及它是停止工作还是过度工作（活性）？
结果揭示了令人着迷的相似性与惊喜的交织。首先，团队证实，对于停止一个激酶而言，规则在某种程度上是可预测的：你离主控制面板越近，变化就越有可能破坏这台机器。这种“依赖距离”的规则就像是一场冲击波；如果你击中中心，整个机器都会震动。然而，这种冲击波的方向对每个激酶来说都是不同的。有些激酶对来自顶部的撞击更敏感，有些则对来自侧面的撞击更敏感。这意味着这种“冲击波”的形状对于每种蛋白质都是独特的。
更令人兴奋的是他们在开启激酶方面的发现。虽然停止它们遵循一个通用规则，但激活它们则是完全不同的故事。论文显示，“开启”开关散布在蛋白质各处，且对于每个激酶来说都是完全不同的。一个在某种激酶上作为秘密“开启”按钮的位置，在另一种激酶上可能是一个“无作用”的位置，甚至在第三种激酶上变成了一个“破坏”位置。
研究人员还绘制了这些蛋白质表面 37 个不同的“口袋”或凹槽，药物可以潜在地粘附在这些地方。他们发现，虽然有少数口袋是这五种激酶共有的（这使得它们成为广谱药物的良好目标），但大多数口袋是独特的。有些口袋是“可切换的”：一种能让一个激酶开启的药物，可能会意外地让另一个激酶关闭。这证明了即使这些蛋白质在外表上看起来像双胞胎，它们的内部布线和隐藏控制面板也是完全独特的。
简而言之，这篇论文表明，对于这些蛋白质而言，并不存在“一劳永逸”的通用地图。为了制造出完美的、无毒性的药物，我们不能仅仅根据一种激酶的样子来猜测隐藏控制器的位置。相反，我们需要为每一个想要针对的蛋白质构建一张定制的地图。这一发现为设计出如此精准以至于能在不干扰健康邻居的情况下停止坏细胞的药物打开了大门，从而扭转对抗癌症等疾病的战局。
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