Glycolytic compensation rather than NAD+/NADH balance sustains neuronal function during mitochondrial stress

फ्रूट फ्लाई (फल मक्खी) के शरीर के भीतर, न्यूरॉन्स नामक तंत्रिका कोशिकाएं वे संदेशवाहक हैं जो जीव को सोचने, चलने और महसूस करने में सक्षम बनाए रखती हैं। इस कठिन कार्य को करने के लिए, उन्हें भारी मात्रा में ऊर्जा की आवश्यकता होती है, जिसे वे आमतौर पर माइटोकॉन्ड्रिया नामक सूक्ष्म संरचनाओं के भीतर उत्पन्न करते हैं। ये संरचनाएं पावर प्लांट की तरह कार्य करती हैं, जो कोशिका को आवश्यक बिजली बनाने के लिए ईंधन जलाती हैं। हालाँकि, जब ये पावर प्लांट विफल होने लगते हैं, तो कोशिका एक संकट का सामना करती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि जब उनका मुख्य ऊर्जा स्रोत टूट जाता है, तो कोशिकाएं केवल हार नहीं मान लेतीं; इसके बजाय, वे जीवित रहने के लिए अक्सर बैकअप सिस्टम (सहायक प्रणालियों) पर स्विच कर लेती हैं। शोधकर्ताओं के लिए बड़ा सवाल यह रहा है कि ये बैकअप सिस्टम वास्तव में कैसे काम करते हैं और कौन से विशिष्ट परिवर्तन एक तंत्रिका कोशिका को तब कार्य करने में सक्षम बनाते हैं जब उसका प्राथमिक ऊर्जा स्रोत बाधित हो जाता है।

शोधकर्ताओं ने इस उत्तरजीविता रणनीति (survival strategy) के विवरण को उजागर करने के लिए फ्रूट फ्लाई न्यूरॉन्स पर ध्यान केंद्रित करते वाला एक हालिया अध्ययन किया। शोधकर्ता इस बात की जांच कर रहे थे कि जब माइटोकॉन्ड्रिया दो अलग-अलग तरीकों से क्षतिग्रस्त होते हैं, तो क्या होता है। एक परिदृश्य में, उन्होंने ओपा1 (Opa1) नामक जीन को हटा दिया, जो माइटोकॉन्ड्रिया को आपस में जोड़े रखने और सुचारू रूप से कार्य करने के लिए आवश्यक है। दूसरे परिदृश्य में, उन्होंने टीएफएएम (TFAM) नामक प्रोटीन की मात्रा बढ़ा दी, जो माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा अपने स्वयं के आनुवंशिक पदार्थ के प्रबंधन के तरीके को बदल देता है। इन दोनों ही परिवर्तनों के कारण माइटोकॉन्ड्रिया खराब हो गए, जिससे तंत्रिका कोशिकाओं के लिए एक तनावपूर्ण वातावरण बन गया। टीम यह देखना चाहती थी कि कोशिकाएं इस तनाव के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देती हैं और जीवित रहने के लिए वे किन विशिष्ट उपकरणों का उपयोग करती हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि जब माइटोकॉन्ड्रिया संघर्ष करने लगे, तो न्यूरॉन्स केवल निष्क्रिय नहीं बैठे रहे। उन्होंने तुरंत ऊर्जा बनाने के एक अलग तरीके को तेज कर दिया जिसे ग्लाइकोलाइसिस (glycolysis) कहा जाता है। यह एक ऐसी प्रक्रिया है जो माइटोकॉन्ड्रिया को पूरी तरह से काम करने की आवश्यकता के बिना शक्ति उत्पन्न करने के लिए चीनी (sugar) को तोड़ती है। अध्ययन ने दिखाया कि न्यूरॉन्स ने एलडीएच (LDH) नामक एक विशिष्ट एंजाइम का उत्पादन बढ़ाया, जो इस चीनी को तोड़ने की प्रक्रिया को चलाने में मदद करता है। यह वृद्धि केवल एक प्रकार के नुकसान तक सीमित नहीं थी; चाहे माइटोकॉन्ड्रिया ओपा1 (Opa1) की कमी से क्षतिग्रस्त हुए हों या टीएफएएम (TFAM) के अत्यधिक उत्पादन से, न्यूरॉन्स ने अपनी ग्लाइकोलाइटिक गतिविधि को बढ़ाकर और लैक्टेट (लैक्टेट) के स्तर को बढ़ाकर प्रतिक्रिया दी, जो इस चीनी के टूटने का एक उपोत्पाद (byproduct) है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि यह एंजाइम केवल एक दर्शक नहीं था; इसके बिना, न्यूरॉक्स तनाव के तहत अपना कार्य बनाए रखने में सक्षम नहीं थे और विफल होने लगे।

लंबे समय से, वैज्ञानिक संदेह करते थे कि कोशिकाओं द्वारा इस बैकअप सिस्टम पर स्विच करने का मुख्य कारण कोशिका के भीतर एक रासायनिक असंतुलन को ठीक करना था। विशेष रूप से, उन्हें लगा कि कोशिका को एक महत्वपूर्ण सहायक अणु, एनएडी+ (NAD+) और एनएडीएच (NADH) के बीच संतुलन बहाल करने की आवश्यकता है, जो माइटोकॉन्ड्रिया के रुक जाने पर बिगड़ जाता है। विचार यह था कि अधिक एलडीएच (LDH) बनाकर, कोशिका वास्तव में इन अणुओं को संतुलित करने की कोशिश कर रही थी ताकि मशीनरी फिर से चल सके। हालाँकि, यह नया अध्ययन उस धारणा को चुनौती देता है। शोधकर्ताओं ने इस सिद्धांत का परीक्षण करने के लिए एक बैक्टीरिया एंजाइम जोड़ा जो कोशिका को सीधे एनएडी+ (NAD+) के स्तर को बढ़ाने के लिए मजबूर करता है, जिससे प्रभावी रूप से रासायनिक संतुलन ठीक हो जाता है, बिना एलडीएच (LDH) एंजाइम की आवश्यकता के।

परिणाम आश्चर्यजनक और विरोधाभासी था। न्यूरॉन्स की मदद करने के बजाय, इस रासायनिक संतुलन को जबरन थोपने से स्थिति और भी खराब हो गई। क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया वाले न्यूरॉन्स में, इस रासायनिक संतुलन को ठीक करने के प्रयास ने कोशिकाओं को और भी खराब तरीके से कार्य करने के लिए मजबूर कर दिया। यह निष्कर्ष बताता है कि कोशिका की उत्तरजीविता रणनीति रासायनिक अनुपात को ठीक करने के बारे में नहीं है। इसके बजाय, एलडीएच (LDH) में वृद्धि और ग्लाइकोलाइसिस की ओर बदलाव कोशिका के चयापचय (metabolism) के व्यापक, अधिक जटिल पुनर्गठन का हिस्सा प्रतीत होता है। यह कोशिका द्वारा अपने संसाधनों के प्रबंधन के तरीके में एक सामान्य बदलाव है ताकि क्षति का सामना किया जा सके, न कि केवल एक एकल रासायनिक समस्या का सरल समाधान।

यह साबित करने के लिए कि रासायनिक संतुलन कुंजी नहीं था, शोधकर्ताओं ने एक अलग दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया को सक्रिय करने के लिए बैक्टीरिया एंजाइम को सीधे माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर रखा। मदद करने के बजाय, इस क्रिया ने माइटोकॉन्ड्रिया को अपने आप खराब कर दिया और न्यूरॉन्स को ग्लाइकोलाइटिक बैकअप सिस्टम को सक्रिय करने के लिए मजबूर कर दिया। इसने पुष्टि की कि कोशिका की प्रतिक्रिया माइटोकॉन्ड्रियल विफलता के तनाव के प्रति एक प्रतिक्रिया है, न कि किसी विशिष्ट रासायनिक असंतुलन के प्रति प्रतिक्रिया। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि माइटोकॉन्ड्रियल तनाव से बचने के लिए न्यूरॉन्स की क्षमता इस लचीले चयापचय बदलाव पर निर्भर करती है, जहाँ वे एनएडी+ (NAD+) और एनएडीएच (NADH) के संतुलन की स्थिति की परवाह किए बिना, काम करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस और एलडीएच (LDH) एंजाइम पर भारी रूप से निर्भर करते हैं। यह खोज तंत्रिका कोशिकाओं के स्वयं की रक्षा करने के तरीके की समझ को बदल देती है, यह दर्शाती है कि उनकी लचीलापन ऊर्जा उत्पन्न करने के व्यापक बदलाव से आता है, न कि किसी रासायनिक समीकरण के संकीर्ण समाधान से।