Glycolytic compensation rather than NAD+/NADH balance sustains neuronal function during mitochondrial stress

All'interno del corpo della mosca della frutta, le cellule nervose note come neuroni sono i messaggeri che permettono all'organismo di pensare, muoversi e sentire. Per svolgere questo lavoro impegnativo, esse richiedono una quantità massiccia di energia, che solitamente generano all'interno di minuscole strutture chiamate mitocondri. Queste strutture agiscono come centrali elettriche, bruciando combustibile per creare l'elettricità di cui la cellula ha bisogno. Tuttavia, quando queste centrali iniziano a fallire, la cellula affronta una crisi. Gli scienziati sanno da tempo che le cellule non si arrendono semplicemente quando la loro principale fonte di energia si rompe; al contrario, spesso passano a sistemi di riserva per sopravvivere. La grande domanda per i ricercatori è stata esattamente come funzionino questi sistemi di riserva e quali siano i cambiamenti specifici che permettono a una cellula nervosa di continuare a funzionare quando la sua fonte primaria di energia è compromessa.

Uno studio recente si è concentrato sui neuroni della mosca della frutta per scoprire i dettagli di questa strategia di sopravvivenza. I ricercatori stavano indagando su cosa accade quando i mitocondri vengono danneggiati in due modi diversi. In uno scenario, hanno rimosso un gene chiamato Opa1, essenziale per mantenere i mitocondri fusi insieme e funzionanti in modo fluido. In un altro scenario, hanno aumentato la quantità di una proteina chiamata TFAM, che altera il modo in cui i mitocondri gestiscono il proprio materiale genetico. Entrambe queste variazioni hanno causato un malfunzionamento dei mitocondri, creando un ambiente stressante per le cellule nervose. Il team voleva vedere come le cellule rispondessero a questo stress e quali strumenti specifici utilizzassero per rimanere in vita.

I ricercatori hanno scoperto che, quando i mitocondri iniziavano a soffrire, i neuroni non rimanevano semplicemente inerti. Essi intensificavano immediatamente un altro modo per produrre energia chiamato glicolisi. Questo è un processo che scompone lo zucchero per creare potenza senza che i mitocondri debbano lavorare perfettamente. Lo studio ha dimostrato che i neuroni aumentavano la produzione di un enzima specifico chiamato LDH, che aiuta a guidare questo processo di scomposizione dello zucchero. Questo aumento non era limitato a un solo tipo di danno; che i mitocondri fossero danneggiati dalla perdita di Opa1 o dalla sovrapproduzione di TFAM, i neuroni rispondevano potenziando la loro attività glicolitica e aumentando i livelli di lattato, un sottoprodotto di questa scomposizione dello zucchero. I ricercatori hanno confermato che questo enzima non era un semplice spettatore; senza di esso, i neuroni non potevano mantenere la loro funzione sotto stress e iniziavano a fallire.

Per molto tempo, gli scienziati avevano sospettato che la ragione principale per cui le cellule passassero a questo sistema di riserva fosse quella di correggere un disequilibrio chimico all'interno della cellula. Nello specifico, pensavano che la cellula avesse bisogno di ripristinare l'equilibrio tra due forme di una molecola di aiuto vitale, NAD+ e NADH, che si sbilanciano quando i mitocondri smettono di funzionare. L'idea era che, producendo più LDH, la cellula stesse semplicemente cercando di riequilibrare queste molecole affinché il macchinario potesse tornare a funzionare. Tuttavia, questo nuovo studio mette in discussione tale assunzione. I ricercatori hanno testato questa teoria aggiungendo un enzima batterico che costringe la cellula ad aumentare direttamente il livello di NAD+, correggendo efficacementamente l'equilibrio chimico senza bisogno dell'enzima LDH.

Il risultato è stato sorprendente e controintuitivo. Inveve di aiutare i neuroni a sopravvivere, forzare questo equilibrio chimico ha reso la situazione peggiore. Nei neuroni con mitocondri danneggiati, questo tentativo di correggere il rapporto NAD+ e NADH ha fatto sì che le cellule funzionassero ancora peggio. Questa scoperta suggerisce che la strategia di sopravvivenza della cellula non riguardi la correzione di un rapporto chimico. Invece, l'aumento di LDH e il passaggio alla glicolisi sembrano far parte di una riprogrammazione più ampia e complessa del metabolismo cellulare. Si tratta di un cambiamento generale nel modo in cui la cellula gestisce le proprie risorse per resistere ai danni, piuttosto che di un semplice intervento su un singolo problema chimico.

Per provare ulteriormente che l'equilibrio chimico non fosse la chiave, i ricercatori hanno provato un approccio diverso. Hanno inserito l'enzima batterico direttamente all'interno dei mitocondri per vedere se questo innescasse la stessa risposta protettiva. Invezione di aiutare, questa azione ha causato il malfunzionamento dei mitocondri stessi e ha costretto i neuroni ad attivare il sistema di riserva glicolitico. Ciò ha confermato che la risposta della cellula è una reazione allo stress derivante dal fallimento mitocondriale, non una reazione a un particolare squilibrio chimico. Lo studio conclude che la capacità dei neuroni di sopravvivere allo stress mitocondriale dipende da questo spostamento metabolico flessibile, in cui essi fanno ampio affidamento sulla glicolisi e sull'enzima LDH per continuare a lavorare, indipendentemente dallo stato del rapporto NAD+ e NADH. Questa scoperta cambia la comprensione di come le cellule nervose proteggano se stesse, mostrando che la loro resilienza deriva da un cambiamento esteso nel modo in cui generano energia, piuttosto che da un intervento mirato su un'equazione chimica.