Glycolytic compensation rather than NAD+/NADH balance sustains neuronal function during mitochondrial stress

Im Körper der Fruchtfliege sind Nervenzellen, sogenannte Neuronen, die Boten, die den Organismus am Denken, Bewegen und Fühlen halten. Um diese anspruchsvolle Arbeit zu leisten, benötigen sie eine gewaltige Menge an Energie, die sie normalerweise in winzigen Strukturen namens Mitochondrien erzeugen. Diese Strukturen fungieren wie Kraftwerke, die Brennstoff verbrennen, um den Strom zu erzeugen, den die Zelle benötigt. Wenn diese Kraftwerke jedoch zu versagen beginnen, gerät die Zelle in eine Krise. Wissenschaftler wissen seit langem, dass Zellen nicht einfach aufgeben, wenn ihre Hauptenergiequelle ausfällt; stattdessen schalten sie oft auf Backup-Systeme um, um zu überleben. Die große Frage für die Forscher war genau, wie diese Backup-Systeme funktionieren und welche spezifischen Veränderungen es einer Nervenzelle ermöglichen, weiter zu funktionieren, wenn ihre primäre Energiequelle beeinträchtigt ist.

Eine aktuelle Studie konzentrierte sich auf Neuronen von Fruchtfliegen, um die Details dieser Überlebensstrategie aufzudecken. Die Forscher untersuchten, was passiert, wenn die Mitochondrien auf zwei verschiedene Arten geschädigt werden. In einem Szenario entfernten sie ein Gen namens Opa1, das essenziell dafür ist, die Mitochondrien zusammengehalten und reibungslos arbeiten zu lassen. In einem anderen Szenario erhöhten sie die Menge eines Proteins namens TFAM, was die Art und Weise verändert, wie die Mitochondrien ihr eigenes genetisches Material verwalten. Beide Veränderungen führten dazu, dass die Mitochondrien Fehlfunktionen aufwiesen, was ein stressiges Umfeld für die Nervenzellen schuf. Das Team wollte sehen, wie die Zellen auf diesen Stress reagierten und welche spezifischen Werkzeuge sie nutzten, um am Leben zu bleiben.

Die Forscher fanden heraus, dass die Neuronen nicht einfach untätig blieben, wenn die Mitochondrien begannen zu kämpfen. Sie fuhren sofort eine andere Art der Energiegewinnung, die Glykolyse, hoch. Dies ist ein Prozess, bei dem Zucker abgebaut wird, um Energie zu erzeugen, ohne dass die Mitochondrien perfekt arbeiten müssen. Die Studie zeigte, dass die Neuronen die Produktion eines spezifischen Enzyms namens LDH steigerten, welches hilft, diesen zuckerabbauenden Prozess voranzutreiben. Diese Zunahme war nicht auf eine einzige Art von Schädigung beschränkt; egal, ob die Mitochondrien durch den Verlust von Opa1 oder die Überproduktion von TFAM geschädigt wurden, die Neuronen reagierten, indem sie ihre glykolytische Aktivität steigerten und die Mengen an Laktat, einem Nebenprodukt dieses Zuckerabbaus, erhöhten. Die Forscher bestätigten, dass dieses Enzym nicht nur ein Zuschauer war; ohne es könnten die Neuronen ihre Funktion unter Stress nicht aufrechterhalten und würden versagen.

Lange Zeit vermuteten Wissenschaftler, dass der Hauptgrund für den Wechsel der Zellen zu diesem Backup-System die Behebung eines chemischen Ungleichgewichts innerhalb der Zelle sei. Speziell dachten sie, die Zelle müsse das Gleichgewicht zwischen zwei Formen eines lebenswichtigen Helfermoleküls, NAD+ und NADH, wiederherstellen, das aus dem Gleichgewicht gerät, wenn die Mitochondrien aufhören zu arbeiten. Die Idee war, dass die Zelle durch die Herstellung von mehr LDH lediglich versuchte, diese Moleküle zu rebalancieren, damit die Maschinerie wieder laufen kann. Diese neue Studie stellt diese Annahme jedoch infrage. Die Forscher testeten diese Theorie, indem sie ein bakterielles Enzym hinzufügten, das die Zelle dazu zwingt, den NAD+-Spiegel direkt anzuheben, wodurch das chemische Gleichgewicht effektiv korrigiert wird, ohne dass das LDH-Enzym benötigt wird.

Das Ergebnis war überraschend und kontraintuitiv. Anstatt den Neuronen beim Überleben zu helfen, machte das Erzwingen dieses chemischen Gleichgewichts die Situation sogar noch schlimmer. In Neuronen mit geschädigten Mitochondrien führte dieser Versuch, das chemische Verhältnis zu korrigieren, dazu, dass die Zellen sogar noch schlechter funktionierten. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Überlebensstrategie der Zelle nicht die Korrektur eines chemischen Verhältnisses ist. Stattdessen scheint die Erhöhung von LDH und der Wechsel zur Glykolyse Teil einer breiteren, komplexeren Umprogrammierung des Stoffwechsels der Zelle zu sein. Es ist ein allgemeiner Wechsel in der Art und Weise, wie die Zelle ihre Ressourcen verwaltet, um Schäden standzuhalten, und nicht bloß eine einfache Lösung für ein einzelnes chemisches Problem.

Um zu beweisen, dass das chemische Gleichgewicht nicht der Schlüssel war, versuchten die Forscher einen anderen Ansatz. Sie platzierten das bakterielle Enzym direkt in die Mitochondrien, um zu sehen, ob dies dieselbe schützende Reaktion auslösen würde. Anstatt zu helfen, bewirkte diese Aktion, dass die Mitochondrien eigenständig Fehlfunktionen aufwiesen und die Neuronen gezwungen wurden, das glykolytische Backup-System zu aktivieren. Dies bestätigte, dass die Reaktion der Zelle eine Reaktion auf den Stress des Mitochondrienversagens selbst ist und nicht eine Reaktion auf ein spezifisches chemisches Ungleichgewicht. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Fähigkeit von Neuronen, mitochondrialem Stress standzuhalten, von diesem flexiblen metabolischen Wechsel abhängt, bei dem sie sich schwer auf die Glykolyse und das LDH-Enzym stützen, um weiterzuarbeiten, ungeachtet des Zustands des NAD+- und NADH-Gleichgewichts. Diese Entdeckung verändert das Verständnis darüber, wie Nervenzellen sich selbst schützen, indem sie zeigt, dass ihre Resilienz aus einer weitreichenden Änderung der Art und Weise resultiert, wie sie Energie erzeugen, und nicht aus einer engen Korrektur einer chemischen Gleichung.