PfAMA1-expressing chimeric rodent malaria parasites provide an in vivo platform for evaluating multistage interventions against malaria
यह अध्ययन *प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम* AMA1 (और वैकल्पिक रूप से CSP) को व्यक्त करने वाले CRISPR/Cas9-इंजीनियर्ड काइमेरिक रोडेंट मलेरिया परजीवियों का उपयोग करके एक नवीन इन विवो माउस मॉडल स्थापित करता है ताकि होस्ट सेल आक्रमण में AMA1-RON2 इंटरैक्शन की आवश्यक भूमिका को कार्यात्मक रूप से मान्य किया जा सके और बहु-चरणीय, बहु-एंटीजन मलेरिया हस्तक्षेपों का मूल्यांकन किया जा सके।
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मलेरिया दुनिया की सबसे निरंतर और घातक बीमारियों में से एक बना हुआ है, जो एक सूक्ष्म परजीवी के कारण होता है जो मच्छरों और मनुष्यों के बीच घूमता रहता है। इस परजीवी का जीवन चक्र जटिल है, जो तब शुरू होता है जब एक संक्रमित मच्छर किसी व्यक्ति को काटता है और उसकी त्वचा में 'स्पोरोज़ोइट' (sporozoite) नामक एक रूप इंजेक्ट करता है। ये स्पोरोज़ोइट यकृत (लीवर) तक जाते हैं, जहाँ वे अपनी संख्या बढ़ाते हैं और रक्तप्रवाह में 'मेरोज़ोइट' (merozoite) नामक दूसरा रूप छोड़ते हैं। मेरोज़ोइट ही लाल रक्त कोशिकाओं पर आक्रमण करते हैं, जिससे बीमारी से जुड़ी बुखार और बीमारी होती है। परजीवी को रोकने के लिए, वैज्ञानिक लंबे समय से इसे मानव कोशिकाओं में प्रवेश करने की क्षमता को रोकने के तरीकों की तलाश कर रहे हैं। इस आक्रमण में एक प्रमुख खिलाड़ी 'एपिकल मेम्ब्रेन एंटीजन 1' (AMA1) नामक प्रोटीन है। यह प्रोटीन परजीवी की सतह पर एक विशेष उपकरण की तरह कार्य करता है, जो उसे मेजबान कोशिका से चिपकने और उसके भीतर घुसने में मदद करता है। हालाँकि, इस प्रोटीन को लक्षित करने वाला टीका या दवा बनाना कठिन रहा है क्योंकि परजीवी का AMA1 संस्करण एक स्ट्रेन से दूसरे स्ट्रेन में थोड़ा बदल जाता है, जिससे वह प्रतिरक्षा रक्षाओं से बचने में सक्षम हो जाता है। इसके अलावा, क्योंकि परजीवी इसी उपकरण का उपयोग अपने जीवन के दो अलग-अलग चरणों में करता है—पहले लीवर में प्रवेश करने के लिए और बाद में रक्त में प्रवेश करने के लिए—वैज्ञानिकों को एक ऐसे तरीके की आवश्यकता है जो इसे दोनों बिंदुओं पर रोक सके।
इस समस्या को हल करने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक चूहे के परजीवी का उपयोग करके एक नया प्रयोगशाला मॉडल बनाया जो मानव परजीवी की तरह व्यवहार करता है। उन्होंने मानव मलेरिया परजीवी, प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम (Plasmodium falciparum) में पाए जाने वाले AMA1 प्रोटीन के संस्करण को चूहे के परजीवी के अपने संस्करण से बदलने के लिए उन्नत जेनेटिक इंजीनियरिंग का उपयोग किया। परिणाम स्वरूप एक हाइब्रिड (संकर) परजीवी बना जो चूहे के परजीवी की तरह दिखता और व्यवहार करता है लेकिन इसमें मानव परजीवी का विशिष्ट लक्ष्य मौजूद है जिसे वैज्ञानिक अध्ययन करना चाहते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह हाइब्रिड परजीवी चूहों में पूरी तरह से काम करता है, जो मूल चूहे के परजीवी की तरह ही कुशलता से लीवर और रक्त कोशिकाओं को संक्रमित करता है। इसने सिद्ध किया कि मानव प्रोटीन चूहे के शरीर के भीतर सही ढंग से कार्य कर सकता है, और सफलतापूर्वक चूहे के संस्करण की जगह ले सकता है। इस सफलता का अर्थ था कि हाइब्रिड परजीवी एक सुरक्षित और व्यावहारिक विकल्प के रूप में कार्य कर सकता है, जिससे वैज्ञानिक सीधे मानव संस्करण के साथ काम किए बिना जीवित जीव में नए दवाओं और एंटीबॉडीज का परीक्षण कर सकते हैं।
टीम ने इसके बाद यह परीक्षण किया कि क्या इस नए मॉडल का उपयोग कोशिकाओं में परजीवी के प्रवेश को रोकने के लिए किया जा सकता है। उन्होंने एक विशिष्ट पेप्टाइड पेश किया, जो अमीनो एसिड की एक छोटी श्रृंखला है जिसे परजीवी के AMA1 प्रोटीन और मेजबान कोशिका के मिलान वाले प्रोटीन के बीच की अंतःक्रिया को बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। जब उन्होंने हाइब्रिड परजीवी से संक्रमित चूहों को इस पेप्टाइड से उपचारित किया, तो रक्त में परजीवी के बढ़ने की दर काफी कम हो गई। इसी तरह, जब उन्होंने एक डिश में लीवर कोशिकाओं को हाइब्रिड परजीवी और पेप्टाइड के संपर्क में लाया, तो सफल संक्रमणों की संख्या लगभग नब्बे प्रतिशत गिर गई। इन परिणामों ने पुष्टि की कि मानव प्रोटीन वास्तव में मानव परजीवी के समान ही आक्रमण तंत्र का उपयोग कर रहा था, और इसे रोकना लीवर और रक्त दोनों चरणों में प्रभावी था। इसने प्रदर्शित किया कि हाइब्रिड परजीवी नए उपचारों की स्क्रीनिंग के लिए एक विश्वसनीय उपकरण है जिनका उद्देश्य जीवन चक्र के कई चरणों में परजीवी को रोकना है।
ड्रग्स के परीक्षण के अलावा, शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए हाइब्रिड परजीवी का उपयोग किया कि क्या यह प्रतिरक्षा प्रणाली को मानव परजीवी को पहचानने के लिए प्रशिक्षित कर सकता है। उन्होंने चूहों को हाइब्रिड परजीवी से संक्रमित किया और एंटीबॉडीज के परीक्षण के लिए उनका रक्त एकत्र किया। जब इन एंटीबॉडीज को वास्तविक मानव मलेरिया परजीवी के कल्चर में डाला गया, तो उन्होंने इसकी वृद्धि को काफी धीमा कर दिया। इससे पता चला कि चूहों को हाइब्रिड परजीवी से संक्रमित करने से उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली ने मानव प्रोटीन के विशिष्ट आकार को पहचानना सीख लिया है, जिससे एक ऐसी रक्षा विकसित हुई जो मानव परजीवी के विभिन्न स्ट्रेन के विरुद्ध भी प्रभावी है। मॉडल को और अधिक उपयोगी बनाने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक दूसरा संस्करण बनाया जिसमें दूसरा मानव प्रोटीन, 'सरकमस्पोरोज़ोइट प्रोटीन' (circumsporozoite protein) भी शामिल है, जो पहले स्वीकृत मलेरिया टीके का लक्ष्य है। यह डबल-हाइब्रिड परजीवी अब उन टीकों या दवाओं का परीक्षण करने के लिए उपयोग किया जा सकता है जो एक ही समय में परजीवी के जीवन चक्र के दो अलग-अलग हिस्सों को लक्षित करते हैं।
यह कार्य मलेरिया के विरुद्ध बहु-चरणीय हस्तक्षेप विकसित करने के लिए एक शक्तिशाली मंच प्रदान करता है। इन जेनेटिकली इंजीनियर किए गए कृंतक (रोडेंट) परजीवियों का उपयोग करके, वैज्ञानिक अब यह मूल्यांकन कर सकते हैं कि नई एंटीबॉडीज या छोटे अणु एक जीवित प्रणाली में कोशिकाओं पर आक्रमण करने की परजीवी की क्षमता को कितनी अच्छी तरह रोकते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि मानव प्रोटीन चूहे के मेजबान में सही ढंग से कार्य करता है, चूहे की सेलुलर मशीनरी के साथ अपेक्षित रूप से अंतःक्रिया करता है, और इसे उन अवरोधकों द्वारा लक्षित किया जा सकता है जो लीवर और रक्त दोनों चरणों में काम करते हैं। हालांकि शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हाइब्रिड परजीवी एक मॉडल है और स्वयं मानव रोग नहीं है, फिर भी परिणाम बताते हैं कि यह एक मजबूत और बहुमुखी उपकरण है। यह उन विचारों के तीव्र परीक्षण की अनुमति देता जिन्हें सीधे मानव परजीवियों के साथ अध्ययन करना कठिन या असंभव होता, जिससे एक स्पष्ट मार्ग मिलता है कि कैसे ऐसे उपचार खोजे जा सकें जो मलेरिया को बीमारी पैदा करने और फैलने से पहले ही रोक सकें।
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