PfAMA1-expressing chimeric rodent malaria parasites provide an in vivo platform for evaluating multistage interventions against malaria
Questo studio stabilisce un nuovo modello murino in vivo utilizzando parassiti della malaria dei roditori chimerici ingegnerizzati tramite CRISPR/Cas9 che esprimono AMA1 di *Plasmodium falciparum* (e opzionalmente CSP) per convalidare funzionalmente il ruolo essenziale dell'interazione AMA1-RON2 nell'invasione della cellula ospite e per valutare interventi antimalarici multistadio e multi-antigene.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La malaria rimane una delle malattie più persistenti e mortali al mondo, causata da un parassita microscopico che si sposta tra le zanzare e gli esseri umani. Il parassita ha un ciclo vitale complesso, che inizia quando una zanzara infetta morde una persona e inietta una forma chiamata sporozoite nella pelle. Questi sporozoiti viaggiano verso il fegato, dove si moltiplicano e rilasciano una seconda forma, il merozoite, nel flusso sanguigno. Sono i merozoiti quelli che invadono i globuli rossi, causando la febbre e la malattia associata alla patologia. Per fermare il parassita, gli scienziati cercano da tempo modi per bloccare la sua capacità di entrare nelle cellule umane. Un protagonista chiave in questa invasione è una proteina chiamata Antigene di Membrana Apicale 1, o AMA1. Questa proteina agisce come uno strumento specializzato sulla superficie del parassita, aiutandolo ad agganciarsi e a farsi strada all'interno di una cella ospite. Tuttavia, creare un vaccino o un farmaco che colpisca questa proteina è stato difficile perché la versione di AMA1 del parassita cambia leggermente forma da un ceppo all'altro, permettendogli di eludere le difese immunitarie. Inoltre, poiché il parassita utilizza questo stesso strumento in due diverse fasi della sua vita — prima per entrare nel fegato e successivamente per entrare nel sangue — gli scienziati hanno bisogno di un modo per testare interventi che possano fermarlo in entrambi i punti.
Per risolvere questo problema, un team di ricercatori ha creato un nuovo tipo di modello di laboratorio utilizzando un parassita murino che si comporta come il parassita umano. Hanno utilizzato l'ingegneria genetica avanzata per sostituire la propria versione della proteina AMA1 del parassita murino con la versione trovata nel parassita della malaria umana, Plasmodium falciparum. Il risultato è stato un parassita ibrido che appare e agisce come il parassita murino ma trasporta il target umano specifico che gli scienziati vogliono studiare. I ricercatori hanno scoperto che questo parassita ibrido funzionava perfettamente nei topi, infettando le cellule del fegato e del sangue con la stessa efficienza del parassita murino originale. Ciò ha dimostrato che la proteina umana poteva funzionare correttamente all'interno di un corpo di topo, sostituendo efficacemente la versione murina. Questo successo ha significato che il parassita ibrido poteva servire come sostituto sicuro e pratico del pericoloso parassita umano, consentendo agli scienziati di testare nuovi farmaci e anticorpi in un animale vivente senza dover lavorare direttamente con la versione umana.
Il team ha poi testato se questo nuovo modello potesse essere utilizzato per bloccare l'ingresso del parassita nelle cellule. Hanno introdotto un peptide specifico, una breve catena di amminoacidi progettata per bloccare l'interazione tra la proteina AMA1 del parassita e una proteina corrispondente sulla cella ospite. Quando hanno trattato i topi infetti dal parassita ibrido con questo peptide, la capacità del parassoita di moltiplicarsi nel sangue è diminuita significativamente. Allo stesso modo, quando hanno esposto le cellule epatiche in una piastra al parassita ibrido insieme al peptide, il numero di infezioni andate a buon fine è sceso di circa il novanta per cento. Questi risultati hanno confermato che la proteina umana nel parassita murino utilizzava ancora lo stesso meccanismo di invasione del vero parassita umano, e che bloccare questo meccanismo funzionava sia nella fase epatica che in quella sanguigna. Ciò ha dimostrato che il parassita ibrido è uno strumento affidabile per lo screening di nuovi trattamenti che mirano a fermare il parassita in più punti del suo ciclo vitale.
Oltre a testare i farmaci, i ricercatori hanno utilizzato il parassita ibrido per vedere se potesse addestrare il sistema immunitario a riconoscere il parassita umano. Hanno infettato dei ratti con il parassita ibrido e hanno raccolto il loro sangue per testare gli anticorpi. Quando questi anticorpi sono stati aggiunti a colture del vero parassita della malaria umana, hanno rallentato significativamente la sua crescita. Ciò ha suggerito che l'infezione dei ratti con il parassita ibrido aveva insegnato ai loro sistemi immunitari a riconoscere la forma specifica della proteina umana, creando una difesa che funzionava contro diversi ceppi del parassita umano. Per rendere il modello ancora più utile, gli scienziati hanno creato una seconda versione del parassita ibrido che trasporta anche una seconda proteina umana, la proteina circumsporozoitica, che è il target del primo vaccino approvato contro la malaria. Questo parassita doppio-ibrido può ora essere utilizzato per testare vaccini o farmaci che colpiscono due diverse parti del ciclo vitale del parassita contemporaneamente.
Il lavoro fornisce una nuova e potente piattaforma per lo sviluppo di interventi multistadio contro la malaria. Utilizzando questi parassiti roditori ingegnerizzati geneticamente, gli scienziati possono ora valutare quanto bene i nuovi anticorpi o le piccole molecole blocchino la capacità del parassita di invadere le cellule in un sistema vivente. Lo studio ha dimostrato che la proteina umana funziona correttamente nell'ospite murino, interagisce con il macchinario cellulare del topo come previsto e può essere colpita da inibitori che funzionano sia nella fase epatica che in quella sanguigna. Sebbene i ricercatori abbiano sottolineato che il parassita ibrido è un modello e non la malattia umana stessa, i risultati suggeriscono che sia uno strumento robusto e versatile. Esso permette di testare rapidamente idee che sarebbero difficili o addirittura impossibili da studiare direttamente nei parassiti umani, offrendo una via più chiara verso la scoperta di trattamenti che possano fermare la malaria prima che causi malattia e prima che si diffonda.
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