PfAMA1-expressing chimeric rodent malaria parasites provide an in vivo platform for evaluating multistage interventions against malaria
本研究建立了一种新型体内小鼠模型，该模型利用 CRISPR/Cas9 工程化技术，使嵌合啮齿类疟原虫表达恶性疟原虫 AMA1（以及可选的 CSP），旨在功能性验证 AMA1-RON2 相互作用在宿主细胞入侵中的必要性，并评估多阶段、多抗原的疟疾干预措施。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
疟疾仍然是世界上最持久且最具致命性的疾病之一，由一种在蚊子和人类之间移动的微观寄生虫引起。这种寄生虫具有复杂的生命周期，始于受感染的蚊子叮咬人类并向皮肤内注入一种被称为孢子虫（sporozoite）的形式。这些孢子虫会迁移到肝脏，在肝脏中进行增殖并释放出第二种形式——裂殖子（merozoite）进入血液。正是这些裂殖子侵入红细胞，导致了与该疾病相关的发热和疾病症状。为了阻止这种寄生虫，科学家们长期以来一直在寻找阻断其进入人体细胞的方法。这种入侵过程中的一个关键角色是一种被称为顶端膜抗原1（Apical Membrane Antigen 1，简称 AMA1）的蛋白质。这种蛋白质就像是寄生虫表面的一种专门工具，帮助它附着并挤入宿主细胞。然而，开发针对该蛋白质的疫苗或药物一直很困难，因为寄生虫版本的 AMA1 在不同菌株之间会发生细微的形状变化，从而逃避免疫防御。此外，由于寄生虫在生命周期的两个不同阶段都使用同一种工具——首先是进入肝脏，随后是进入血液——科学家需要一种能够测试在两个阶段都能阻止其作用的方法。
为了解决这个问题，研究团队利用一种行为类似于人类疟原虫的小鼠寄生虫，创建了一种新型实验室模型。他们利用先进的基因工程技术，将小鼠寄生虫自身的 AMA1 蛋白替换为在人类疟原虫——恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中发现的版本。结果得到的是一种混合寄生虫，它看起来并表现得像小鼠寄生虫，但携带了科学家想要研究的特定人类靶点。研究人员发现，这种混合寄生虫在小鼠体内运作得非常完美，其感染肝脏和血液细胞的效率与原始的小鼠寄生虫一样高。这证明了人类蛋白质可以在小鼠体内正常发挥功能，有效地替代了小鼠版本。这一成功意味着，这种混合寄生虫可以作为一个安全且实用的替代品，代表危险的人类寄生虫，让科学家能够在活体动物中测试新药和抗体，而无需直接接触人类版本的寄生虫。
随后，团队测试了这种新模型是否可以用于阻断寄生虫进入细胞。他们引入了一种特定的多肽（peptide），这是一种旨在阻断 AMA1 蛋白与宿主细胞上匹配蛋白之间相互作用的短氨基酸链。当他们用这种多肽处理感染了混合寄生虫的小鼠时，寄生虫在血液中增殖的能力显著下降。同样，当他们将混合寄生虫与多肽一起暴露在培养皿中的肝细胞中时，成功的感染数量下降了约百分之九十。这些结果证实，混合寄生虫中的人类蛋白质仍然使用与真实人类寄生虫相同的入侵机制，并且阻断这种机制在肝脏和血液阶段都是有效的。这表明，该混合寄生虫是筛选旨在同时在多个生命阶段阻止寄生虫作用的新型疗法的可靠工具。
除了测试药物外，研究人员还利用这种混合寄生虫来观察它是否能训练免疫系统识别人类寄生虫。他们用混合寄生虫感染大鼠，并收集其血液进行抗体测试。当这些抗体被添加到实际的人类疟原虫培养物中时，它们显著减缓了疟原虫的生长。这表明，通过感染带有混合寄生虫的大鼠，已经教会了它们的免疫系统如何识别人类蛋白质的特定形状，从而创造了一种能够对抗不同人类疟原虫菌株的防御机制。为了使该模型更加实用，科学家们创建了第二个版本的混合寄生虫，它还携带了第二种人类蛋白质——环孢子蛋白（circumsporozoite protein），这是第一种已获批疟疾疫苗的靶点。这种双混合寄生虫现在可以用于测试同时针对寄生虫两个不同生命阶段的疫苗或药物。
这项工作为开发针对疟疾的多阶段干预措施提供了一个强大的平台。通过使用这些经过基因工程改造的啮齿动物寄生虫，科学家现在可以评估新抗体或小分子如何在活体系统中阻断寄生虫侵入细胞的能力。研究表明，人类蛋白质在小鼠宿主体内功能正常，能按预期与小鼠细胞机制相互作用，并且可以被在肝脏和血液阶段均有效的抑制剂所靶向。虽然研究人员指出，这种混合寄生虫是一种模型而非人类疾病本身，但结果表明它是一个强大且多功能的工具。它允许对那些直接研究人类寄生虫可能难以或无法实现的想法进行快速测试，为寻找能在疟疾引发疾病及传播前将其拦截的治疗方法提供了更清晰的路径。
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