A novel workflow integrating whole-body PET microdosing data and therapeutic-dose pharmacokinetics across species to inform first-in-human dose selection
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि एक PBPK ढांचे के भीतर गैर-मानव प्राइमेट्स में होल-बॉडी PET माइक्रोडोजिंग डेटा को चिकित्सीय-खुराक फार्माकोकाइनेटिक्स के साथ एकीकृत करना, डोलुटेग्राविर (dolutegravir) के लिए फर्स्ट-इन-ह्यूमन एक्सपोजर और ऊतक वितरण की सफलतापूर्वक भविष्यवाणी करता है, जो खुराक चयन को सूचित करने के लिए एक नवीन वर्कफ़्लो को मान्य करता है।
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एक नई दवा विकसित करना एक उच्च-जोखिम वाला जुआ है। किसी दवा के मरीज तक पहुँचने से पहले, वैज्ञानिकों को सबसे पहले यह अनुमान लगाना होता है कि पहली बार मानव को इसकी कितनी मात्रा देनी चाहिए। यह अनुमान लगाना आवश्यक है क्योंकि मनुष्यों पर सीधे उच्च खुराक का परीक्षण करना खतरनाक है, और किसी पदार्थ के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया अक्सर एक चूहे, एक बंदर और एक मनुष्य के बीच नाटकीय रूप से बदल जाती है। पारंपरिक रूप से, शोधकर्ता मानव सुरक्षा की भविष्यवाणी करने के लिए पशु अध्ययनों पर भरोसा करते हैं, लेकिन ये भविष्यवाणियाँ अक्सर अपूर्ण होती हैं। वे यह देखने में संघर्ष करते हैं कि एक दवा शरीर के गहरे ऊतकों (टिश्यू) में कैसे चलती है या शरीर की अपनी मशीनरी एक बहुत छोटी खुराक की तुलना में एक बड़ी खुराक को कैसे अलग तरह से संभाल सकती है। इस अंतर को पाटने के लिए, नियामकों ने "माइक्रोडोजिंग" की अनुमति देना शुरू कर दिया है, जहाँ एक दवा की बहुत कम, हानिरहित मात्रा मनुष्य को दी जाती है ताकि देखा जा सके कि वह कैसे व्यवहार करती है। हालाँकि, प्रक्रिया के शुरुआती चरण में यह डेटा प्राप्त करना कठिन है, और वैज्ञानिकों को यह समझने के लिए बेहतर तरीकों की आवश्यकता है कि वे जानवरों में जो देखते हैं उसे मनुष्यों के लिए विश्वसनीय भविष्यवाणियों में कैसे बदलें।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने दो अलग-अलग प्रकार के पशु डेटा को एक एकल, शक्तिशाली कंप्यूटर मॉडल में संयोजित करके इस पहेली को हल करने का एक नया तरीका प्रस्तावित किया है। उन्होंने इस पद्धति का परीक्षण करने के लिए एचआईवी (HIV) के उपचार के लिए व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली दवा, डोलुटेग्राविर (dolutegravir) पर ध्यान केंद्रित किया। शोधकर्ताओं ने गैर-मानव प्राइमेट्स (वानरों) के साथ काम किया, उन्हें दो अलग-अलग प्रकार की खुराक दी। सबसे पहले, उन्होंने रेडियोधर्मी ट्रेसर के साथ टैग की गई दवा की एक सूक्ष्म मात्रा इंजेक्ट की। इसने उन्हें एक विशेष कैमरे, जिसे पेट (PET) स्कैनर कहा जाता है, का उपयोग करके वास्तविक समय में जानवर के शरीर के माध्यम से दवा के प्रवाह को देखने और कुछ घंटों में लीवर और किडनी जैसे अंगों के माध्यम से उसकी यात्रा को ट्रैक करने की अनुमति दी। इसने एक विस्तृत मानचित्र प्रदान किया कि दवा कहाँ गई, लेकिन केवल एक संक्षिप्त अवधि के लिए। इसके बाद, टीम ने उन्हीं जानवरों को दवा की एक पूर्ण, चिकित्सीय खुराक दी। फिर उन्होंने लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में दवा के स्तर को मापा। डेटा के इस दूसरे सेट ने दिखाया कि शरीर ने दवा की एक बड़ी मात्रा को कैसे संभाला, जिससे यह पता चला कि जब शरीर अत्यधिक भार से भर जाता है, तो उसकी छँटाई करने वाली प्रणालियाँ कैसे संतृप्त (सैचुरेटेड) हो सकती हैं या धीमी हो सकती हैं।
वैज्ञानिकों ने कंप्यूटर के भीतर प्राइमेट के शरीर का एक आभासी मॉडल बनाया, जिसमें रेडियोधर्मी स्कैन और लंबे, पूर्ण-खुराक अध्ययन से प्राप्त डेटा को डाला गया। उन्होंने अंगों के बीच दवा के संचलन के प्रारंभिक नियम निर्धारित करने के लिए पेट (PET) स्कैन से प्राप्त त्वरित, विस्तृत छवियों का उपयोग किया। फिर, उन्होंने पूर्ण-खुराक वाले डेटा का उपयोग उन नियमों को समायोजित करने के लिए किया, जिससे मॉडल को यह सिखाया जा सका कि शरीर एक बहुत छोटी मात्रा की तुलना में बड़ी मात्रा को संसाधित करते समय अलग तरह से व्यवहार करता है। इसने प्राइमेट के शरीर विज्ञान का एक परिष्कृत डिजिटल जुड़वां (डिजिटल ट्विन) बनाया जो दवा के मार्ग और उसकी सीमाओं दोनों को समझता था। एक बार जब मॉडल को पशु डेटा पर प्रशिक्षित कर लिया गया, तो शोधकर्ताओं ने सिमुलेशन के भीतर जानवर के शरीर को मानव शरीर से बदल दिया। उन्होंने मानव शरीर में क्या होगा, इसकी भविष्यवाणी करने के लिए मॉडल को आगे चलाया कि यदि कोई मनुष्य दवा की मानक दैनिक खुराक लेता है।
परिणामों ने दिखाया कि केवल त्वरित, रेडियोधर्मी स्कैन डेटा का उपयोग करना पर्याप्त नहीं था; मॉडल ने भविष्यवाणी की कि दवा शरीर से बहुत तेजी से गायब हो जाएगी जितना कि वास्तव में मनुष्यों में होता है। हालाँकि, जब मॉडल को पूर्ण-खुराक वाले पशु अध्ययन के डेटा के साथ अपडेट किया गया, तो भविष्यवाणियाँ बदल गईं। परिष्कृत मॉडल ने मानव रक्त में दवा के स्तर का सफलतापूर्वक पूर्वानुमान लगाया, जो नैदानिक परीक्षणों (क्लिनिकल ट्रायल्स) के वास्तविक दुनिया के डेटा से उल्लेखनीय सटीकता के साथ मेल खाता था। इसने रक्त में दवा की चरम मात्रा और एक दिन के कुल एक्सपोजर का सही अनुमान लगाया। हालांकि मॉडल ने अगली खुराक से ठीक पहले दवा के निम्नतम स्तर को थोड़ा कम करके आंका, लेकिन इसने दवा के समग्र व्यवहार को पिछले तरीकों की तुलना में कहीं बेहतर तरीके से पकड़ा। यह कार्य प्रदर्शित करता है कि दवा वितरण की एक त्वरित, उच्च-रिज़ॉल्यूशन वाली दृष्टि को शरीर द्वारा पूर्ण खुराक को संसाधित करने के लंबे दृष्टिकोण के साथ जोड़कर, वैज्ञानिक पशु अध्ययनों और मानव सुरक्षा के बीच एक बहुत अधिक विश्वसनीय सेतु बना सकते हैं। यह दृष्टिकोण नई दवाओं के लिए सुरक्षित शुरुआती खुराक चुनने के लिए एक आशाजनक मार्ग प्रदान करता है, जिससे संभावित रूप से व्यापक पशु परीक्षणों की आवश्यकता कम हो सकती है और प्रभावी उपचार खोजने की यात्रा तेज हो सकती है।
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