A novel workflow integrating whole-body PET microdosing data and therapeutic-dose pharmacokinetics across species to inform first-in-human dose selection
本研究表明，在生理药代动力学（PBPK）框架内，将非人灵长类动物的全身 PET 微剂量数据与治疗剂量药代动力学相结合，能够成功预测多替卡韦（dolutegravir）在人体首次给药时的暴露量和组织分布，从而验证了一种用于指导剂量选择的新型工作流程。
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研发一种新药是一场高风险的赌博。在一种药物能够真正到达患者手中之前，科学家必须首先猜测第一次给人类服用多少剂量。这种猜测是必要的，因为直接在人体上测试高剂量是非常危险的，而且人体对物质的反应在小鼠、猴子和人类之间往往会发生剧烈变化。传统上，研究人员依赖动物研究来预测人类的安全性，但这些预测往往并不完美。他们难以观察药物如何穿过人体的深层组织，也难以观察人体自身的机制在处理大剂量与处理微量药物时会有何不同。为了弥补这一差距，监管机构已开始允许“微剂量”实验，即给人类服用极少量且无害的药物，以观察其行为表现。然而，在过程早期获取此类数据非常困难，科学家需要更好的方法，将他们在动物身上观察到的现象转化为可靠的人类预测。
一个研究小组提出了一种解决这一难题的新方法，即通过将两种不同类型的动物数据结合成一个强大的计算机模型。他们以广泛用于治疗艾滋病毒的药物多替拉韦（dolutegravir）为对象来测试其方法。研究人员对非人类灵长类动物进行了实验，给予了它们两种不同种类的剂量。首先，他们注射了极微量的、带有放射性示踪剂标记的药物。这使他们能够使用一种被称为 PET 扫描仪的特殊摄像机，实时观察药物在动物体内的流动，追踪药物在几小时内流经肝脏和肾脏等器官的过程。这提供了一张详细的药物去向图，但仅限于很短的时间窗口。接着，研究小组给同一批动物给予了足量的治疗剂量。随后，他们在较长的一段时间内测量了血液和组织中的药物水平。第二组数据展示了身体如何处理大量的药物，揭示了当过滤系统过载或减速时，身体的处理情况会发生怎样的变化。
科学家们在计算机内部构建了一个灵长类动物身体的虚拟模型，并将来自那次快速、放射性扫描的数据以及来自长期、足量研究的数据输入其中。他们利用来自 PET 扫描的快速、详细图像来设定药物在器官间移动的初始规则。然后，他们利用足量剂量的相关数据来调整这些规则，教导模型如何考虑到身体在处理大量物质与处理微量物质时表现出的差异。这创造了一个经过精炼的动物生理学“数字孪生”，它既理解药物的路径，也理解其极限。一旦模型根据动物数据完成了训练，研究人员就在模拟中将动物的身体替换成了人类的身体。他们运行该模型进行前向预测，以了解如果人类服用该药物的标准每日剂量会发生什么情况。
结果显示，仅使用快速的放射性扫描数据是不够的；模型预测药物从体内消失的速度会比在人类实际情况中快得多。然而，当模型通过足量动物研究数据进行更新后，预测结果发生了变化。经过精炼的模型成功预测了人类血液中的药物水平，并与临床试验的真实世界数据实现了高度吻合。它准确地估计了血液中的峰值药物浓度以及全天的总暴露量。虽然模型在下次给药前的最低药物水平方面略微低估了数值，但它捕捉到了药物整体的行为模式，表现远优于以往的方法。这项工作表明，通过将快速、高分辨率的药物分布观察与对足量剂量处理过程的长期观察相结合，科学家可以构建起一座更可靠的连接动物研究与人类安全性的桥梁。该方法为选择新药更安全的起始剂量提供了极具前景的路径，有望减少大规模动物实验的需求，并加速寻找有效治疗方案的过程。
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