A novel workflow integrating whole-body PET microdosing data and therapeutic-dose pharmacokinetics across species to inform first-in-human dose selection
본 연구는 전신 PET 마이크로도징 데이터를 비인간 영장류에서의 치료 용량 약동학과 PBPK 프레임워크 내에서 통합하는 것이 돌루테그라비르의 인체 대상 첫 투여 시 노출 및 조직 분포를 성공적으로 예측함을 입증하며, 이는 용량 선택에 정보를 제공하는 새로운 워크플로우를 검증한다.
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신약을 개발하는 것은 매우 위험한 도박입니다. 약물이 환자에게 전달되기 전, 과학자들은 먼저 인간에게 처음으로 얼마만큼의 양을 투여해야 할지 추측해야 합니다. 이러한 추측이 필요한 이유는 사람에게 직접 고용량을 테스트하는 것은 위험하며, 물질에 대한 신체의 반응은 쥐, 원숭이, 그리고 인간 사이에서 급격하게 변할 수 있기 때문입니다. 전통적으로 연구자들은 인간의 안전성을 예측하기 위해 동물 실험에 의존하지만, 이러한 예측은 종종 불완전합니다. 그들은 약물이 인체의 깊은 조직을 어떻게 통과하는지, 또는 인체의 자체적인 기제가 미량의 용량과 대량의 용량을 어떻게 다르게 처리하는지를 파악하는 데 어려움을 겪습니다. 이 간극을 메우기 위해 규제 기관들은 인간에게 해롭지 않은 아주 적은 양의 약물을 투여하여 약물이 어떻게 작용하는지 관찰하는 '미세 용량(microdosing)' 방식을 허용하기 시작했습니다. 그러나 과정 초기에 이러한 데이터를 얻는 것은 어렵고, 과학자들은 동물에서 관찰한 것을 신뢰할 수 있는 인간에 대한 예측으로 변환할 더 나은 방법을 필요로 합니다.
한 연구팀은 두 가지 서로 다른 유형의 동물 데이터를 하나의 강력한 컴퓨터 모델로 결합함으로써 이 퍼즐을 풀 수 있는 새로운 방법을 제안했습니다. 그들은 이 방법을 테스트하기 위해 널리 사용되는 HIV 치료제인 돌루테그라비르(dolutegravir)에 집중했습니다. 연구진은 비인간 영장류를 대상으로 두 가지 종류의 용량을 투여했습니다. 첫째, 방사성 추적자가 표지된 미세한 양의 약물을 주입했습니다. 이를 통해 연구진은 PET 스캐너라고 알려진 특수 카메라를 사용하여 약물이 동물의 몸을 통해 흐르는 모습을 실시간으로 관찰하고, 몇 시간 동안 간이나 신장 같은 장기를 통과하는 여정을 추적할 수 있었습니다. 이는 약물이 어디로 이동하는지에 대한 상세한 지도를 제공했지만, 짧은 시간 동안만 가능했습니다. 다음으로, 연구팀은 동일한 동물들에게 치료 용량의 전체 용량을 투여했습니다. 그 후 혈액과 조직 내의 약물 수치를 더 긴 기간에 걸쳐 측정했습니다. 이 두 번째 데이터 세트는 신체가 많은 양의 약물을 어떻게 처리하는지를 보여주었으며, 신체의 여과 시스템이 과부하되었을 때 어떻게 포화되거나 느려질 수 있는지를 밝혀냈습니다.
과학자들은 컴퓨터 안에 영장류의 신체를 가상 모델로 구축하고, 방사성 스캔 데이터와 전체 용량 연구 데이터를 모두 입력했습니다. 그들은 PET 스캔의 빠르고 상세한 이미지를 사용하여 약물이 장기 사이를 어떻게 이동하는지에 대한 초기 규칙을 설정했습니다. 그런 다음, 전체 용량 데이터를 사용하여 그 규칙들을 조정함으로써, 신체가 미량의 물질을 처리할 때와 대량의 물질을 처리할 때 다르게 행동한다는 점을 모델이 학습하도록 했습니다. 이를 통해 약물의 경로와 한계를 모두 이해하는 정교한 동물의 생리학적 '디지털 트윈'이 만들어졌습니다. 모델이 동물 데이터로 학습된 후, 연구진은 시뮬레이션 내에서 동물의 몸을 인간의 몸으로 교체했습니다. 그들은 모델을 실행하여 인간이 해당 약물의 표준 일일 용량을 복용했을 때 어떤 일이 일어날지 예측했습니다.
결과는 단지 빠른 방사성 스캔 데이터만을 사용했을 때는 모델이 약물이 실제로 인간의 몸에서 사라지는 것보다 훨씬 더 빨리 사라질 것이라고 예측했음을 보여주었습니다. 그러나 모델을 전체 용량 동물 연구 데이터로 업데이트하자 예측이 바뀌었습니다. 정교해진 모델은 임상 시험의 실제 데이터와 놀라울 정도로 정확하게 일치하며 인간 혈액 내 약물 수치를 성공적으로 예측했습니다. 모델은 혈액 내 약물의 최고 농도와 하루 동안의 총 노출량을 정확하게 추정했습니다. 비록 모델이 다음 투여 직전의 가장 낮은 약물 수치를 약간 과소평가하기는 했지만, 이전 방식들보다 약물의 전반적인 거동을 훨씬 더 잘 포착했습니다. 이 연구는 빠른 고해 resolution(고해상도) 분포 관찰과 전체 용량 처리에 대한 장기적 관찰을 층층이 쌓음으로써, 과학자들이 동물 실험과 인간의 안전성 사이의 훨씬 더 신뢰할 수 있는 가교를 구축할 수 있음을 입증합니다. 이 접근 방식은 새로운 약물의 더 안전한 시작 용량을 선택하는 유망한 경로를 제공하며, 잠재적으로 광범적인 동물 실험의 필요성을 줄이고 효과적인 치료법을 찾는 여정을 가속화할 수 있습니다.
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