Discovery and Structure Activity Relationship Optimization of a Novel Rv1625c Agonist Chemotype with Antitubercular Activity
यह अध्ययन एक नवीन Rv1625c/Cya एगोनिस्ट शेमोटाइप की खोज और संरचना-गतिविधि संबंध अनुकूलन की रिपोर्ट करता है, जिससे लीड कंपाउंड 25 प्राप्त हुआ है जिसमें एक संबंधित एनालॉग में देखी गई फार्माकोकाइनेटिक सीमाओं के बावजूद, शक्तिशाली एंटीट्यूबरकुलर गतिविधि और मौखिक जैव उपलब्धता है।
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तपेदिक (ट्यूबरकुलोसिस) एक निरंतर चलने वाला जीवाणु संक्रमण है जिसने सदियों से मानवता को परेशान किया है, जो फेफड़ों के भीतर रहता है और उन कोशिकाओं के भीतर छिप जाता है जिन्हें इसे नष्ट करने के लिए बनाया गया है। हालांकि आधुनिक चिकित्सा ने इस कीटाणु से लड़ने के लिए दवाओं का विकास किया है, लेकिन इसका उपचार कष्टदायक है, जिसमें मरीजों को छह महीने या उससे अधिक समय तक हर दिन दवाओं का एक मिश्रण लेना पड़ता है। यह लंबी अवधि लोगों के लिए अपना कोर्स पूरा करना कठिन बना देती है, जिससे बीमारी दोबारा लौट आती है और दवा-प्रतिरोधी उपभेदों (स्ट्रेन्स) का उदय होता है जो उन्हें मारना और भी कठिन बना देते हैं। वैज्ञानिक इस उपचार को छोटा करने के नए तरीकों की तलाश में तत्परता से जुटे हुए हैं, वे ऐसी दवाओं की खोज कर रहे हैं जो पुरानी दवाओं से अलग तरह से काम करती हों। एक आशाजनक रणनीति में बैक्टीरिया के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन को लक्षित करना शामिल है जिसे Rv16225c कहा जाता है। यह प्रोटीन एक स्विच की तरह कार्य करता है जो बैक्टीरिया को कोलेस्ट्रॉल पचाने में मदद करता है, जो मानव शरीर में पाया जाने वाला एक प्रकार का वसा है जिसका उपयोग कीटाणु ऊर्जा के लिए करता है। यदि शोधकर्ता एक ऐसा अणु (मॉलिक्यूल) खोज सकें जो इस स्विच को "ऑन" कर दे और उसे वहीं बनाए रखे, तो यह बैक्टीरिया के पाचन तंत्र को जाम कर सकता है, जिससे वह जीवित रहने और बढ़ने के लिए आवश्यक ऊर्जा से वंचित हो जाएगा।
शोधकर्ताओं के एक दल ने एक नया रासायनिक ढांचा खोजने के उद्देश्य से काम शुरू किया जो इस स्विच के रूप la कार्य कर सके, जिसका लक्ष्य एक ऐसा ड्रग बनाना था जो शक्तिशाली और मनुष्यों के लिए सुरक्षित हो। उन्होंने 1,50,000 विभिन्न रासायनिक यौगिकों के एक विशाल पुस्तकालय की स्क्रीनिंग से शुरुआत की, प्रत्येक का परीक्षण यह देखने के लिए किया कि क्या वह मानव कोशिका के भीतर के वातावरण की नकल करने वाले पोषक तत्वों से भरपूर वातावरण में तपेदिक बैक्टीरिया के विकास को रोक सकता है। इस विशाल समूह से, उन्होंने एक एकल आशाजनक उम्मीदवार की पहचान की, एक अणु जिसे उन्होंने sBVQ004 नाम दिया। हालांकि इस शुरुआती हिट ने बैक्टीरिया को मारने की कुछ क्षमता दिखाई, लेकिन इसमें एक दोष था: इसने तब भी काम किया जब बैक्टीरिया में एक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) था जिसने उन्हें लक्षक प्रोटीन के प्रति प्रतिरोधी बना दिया था, जिससे पता चला कि यह कीटाणु को किसी अन्य, कम विशिष्ट तंत्र के माध्यम से मार रहा है। इसे ठीक करने के लिए, वैज्ञानिकों ने अणु को फिर से डिजाइन किया, एक नाजुक रासायनिक समूह को अधिक स्थिर समूह से बदल दिया और इसके परमाणुओं को एक विशिष्ट 3D आकार में व्यवस्थित किया। इस नए संस्करण ने, जिसे 'कंपाउंड 1' कहा गया, बिल्कुल वैसे ही व्यवहार किया जैसा उम्मीद थी: इसने केवल तभी बैक्टीरिया को मारा जब लक्षित प्रोटीन कार्यात्मक था, और इसने कीटाणु के भीतर एक विशिष्ट सिग्नलिंग अणु में उछाल पैदा किया, जिससे पुष्टि हुई कि यह सफलतापूर्वक Rv1625c प्रोटीन पर स्विच को चालू कर रहा है।
एक कामकाजी प्रोटोटाइप हाथ में होने के साथ, टीम ने सुधार की एक सूक्ष्म प्रक्रिया शुरू की, जिसे 'स्ट्रक्चर-एक्टिविटी रिलेशनशिप' अध्ययन के रूप में जाना जाता है, ताकि दवा को और अधिक मजबूत और प्रभावी बनाया जा सके। उन्होंने अणु के साथ एक पहेली की तरह व्यवहार किया जिसमें तीन मुख्य भाग थे, और व्यवस्थित रूप से टुकड़ों को बदलकर यह देखा कि प्रत्येक परिवर्तन उसके प्रभाव को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने पाया कि अणु का आकार महत्वपूर्ण था; संरचना के एक हिस्से में परमाणुओं की व्यवस्था को बदलने से इसकी प्रभावशीलता बीस गुना से अधिक कम हो गई, जिससे पता चला कि दवा को काम करने के लिए एक बहुत ही विशिष्ट ताले में फिट होना चाहिए। उन्होंने यह भी पाया कि केंद्रीय रिंगों को जोड़ने वाले परमाणु का प्रकार बहुत मायने रखता है; एक फ्लोरीन परमाणु को क्लोरीन परमाणु से बदलने से एक नया चैंपियन अणु, 'कंपाउंड 25' बना, जो मूल डिजाइन की तुलना में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर बैक्टीरिया को मारने में और भी अधिक शक्तिशाली था। यह नया चैंपियन अत्यंत कम सांद्रता पर भी बैक्टीरिया के विकास को रोक सकता था, जिससे सिद्ध हुआ कि रासायनिक संरचना में छोटे बदलाव संक्रमण से लड़ने में महत्वपूर्ण सुधार ला सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने फिर परीक्षण किया कि ये दवाएं एक जीवित शरीर के भीतर, विशेष रूप से चूहों में, कैसे व्यवहार करती हैं, यह देखने के लिए कि क्या वे पेट से फेफड़ों तक की यात्रा को सफलतापूर्वक पूरा कर सकती हैं। जब मौखिक रूप से दी गई, तो मूल और बेहतर दोनों दवाओं का अवशोषण अच्छा रहा, जिसमें पहले संस्करण ने रक्तप्रवाह में उच्च स्तर तक पहुँच प्राप्त की। हालांकि, एक चुनौती तब उभरी जब टीम ने कई दिनों तक बार-बार दवा दी। जबकि पहली खुराक ने अपेक्षित रूप से काम किया, समय के साथ शरीर की प्रतिक्रिया बदल गई; दिन में दो बार खुराक देने के चार दिनों के बाद, रक्त में घूम रहे दवा की मात्रा काफी कम हो गई, जिससे पता चला कि शरीर इसे तेजी से बाहर निकाल रहा है या प्रत्येक खुराक के साथ इसका अवशोषण कम कुशलता से हो रहा है। रक्त के स्तर में इस गिरावट के बावजूद, दवा फेफड़ों तक पहुँचने में सफल रही, जो तपेदिक संक्रमण का प्राथमिक स्थल है, पर्याप्त सांद्रता में जो प्रभावी होने के लिए आवश्यक है। टीम ने यह भी जांचा कि क्या ये दवाएं मानव कोशिकाओं के लिए विषाक्त हैं या क्या वे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों को इसे तोड़ने के लिए सक्रिय करती हैं, और पाया कि कोई नुकसान या प्रमुख चयापचय हस्तक्षेप के संकेत नहीं मिले।
यह कार्य तपेदिक के छोटे उपचार की खोज में एक महत्वपूर्ण कदम है। वैज्ञानिकों ने सफलतापूर्वक एक नए प्रकार के अणु की पहचान की है जो तपेदिक बैक्टीरिया के एक विशिष्ट कमजोर बिंदु को लक्षित करता है, यह सिद्ध करते हुए कि एक ऐसा ड्रग डिजाइन करना संभव है जो कीटाणु को उसके अपने ऊर्जा तंत्र का अत्यधिक उपयोग करने के लिए मजबूर कर दे। हालांकि वर्तमान संस्करण को यह सुनिश्चित करने के लिए और सुधार की आवश्यकता है कि यह बार-बार उपयोग के दौरान शरीर में लंबे समय तक बना रहे, इस नए रासायनिक परिवार की खोज भविष्य के विकास के लिए एक ठोस आधार प्रदान करती है। इन अणुओं की संरचना में बदलाव करके, शोधकर्ता एक अत्यधिक प्रभावी, लघु-अवधि चिकित्सा बनाने की आशा करते हैं जो अंततः लंबे समय तक चलने वाले उपचार और दवा-प्रतिरोध के चक्र को तोड़ सके, जिससे लाखों लोग जो इस प्राचीन बीमारी से प्रभावित हैं, उनके लिए एक उज्जवल भविष्य का मार्ग प्रशस्त हो सके।
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