Discovery and Structure Activity Relationship Optimization of a Novel Rv1625c Agonist Chemotype with Antitubercular Activity

La tubercolosi è un'implacabile infezione batterica che tormenta l'umanità da secoli, vivendo all'interno dei polmoni e nascondendosi proprio nelle cellule destinate a distruggerla. Sebbene la medicina moderna abbia sviluppato farmaci per combattere questo germe, il trattamento è estenuante, richiedendo ai pazienti di assumere un cocktail di medicinali ogni giorno per sei mesi o più. Questa lunga durata rende difficile per le persone completare il loro ciclo terapeutico, portando a ricadute e all'ascesa di ceppi resistenti ai farmaci che sono ancora più difficili da uccidere. Gli scienziati stanno cercando urgentemente nuovi modi per accorciare questo trattamento, cercando farmaci che funzionino diversamente da quelli vecchi. Una strategia promettente consiste nel colpire una specifica proteina all'interno del batterio chiamata Rv1625c. Questa proteina agisce come un interruttore che aiuta il batterio a digerire il colesterolo, un tipo di grasso presente nel corpo umano che il germe utilizza come energia. Se i ricercatori riuscissero a trovare una molecola capace di attivare questo interruttore e mantenerlo su, potrebbero bloccare il sistema digestivo del batterio, affamandolo dell'energia necessaria per sopravvivere e crescere.

Un team di ricercatori si è messo in viaggio per trovare una nuova struttura chimica che potesse agire come questo interruttore, con l'obiettivo di creare un farmaco che fosse allo stesso tempo potente e sicuro per l'uomo. Hanno iniziato esaminando una vasta libreria di 150.000 diversi composti chimici, testandoli tutti per vedere se potessero arrestare la crescita dei batteri della tubercolosi in un ambiente ricco di nutrienti che imita l'interno di una cellula umana. Da questo vastissimo pool, hanno identificato un singolo candidato promettente, una molecola che hanno chiamato sBVQ004. Sebbene questo colpo iniziale mostrasse una certa capacità di uccidere il batterio, presentava un difetto: funzionava anche quando i batteri avevano una mutazione che li rendeva resistenti alla proteina bersaglio, suggerendo che potesse uccidere il germe attraverso un meccanismo diverso e meno specifico. Per risolvere questo problema, gli scienziati hanno riprogettato la molecola, sostituendo un gruppo chimico fragile con uno più stabile e disponendo i suoi atomi in una specifica forma 3D. Questa nuova versione, chiamata composto 1, si è comportata esattamente come sperato: uccideva i batteri solo quando la proteina bersaglio era funzionale e causava un aumento di una specifica molecola di segnalazione all'interno del germe, confermando che stava riuscendo ad attivare l'interruttore della proteina Rv1625c.

Con un prototipo funzionante in mano, il team ha iniziato un meticoloso processo di raffinamento, noto come studi sulla relazione struttura-attività, per rendere il farmaco più forte ed efficace. Hanno trattato la molecola come un puzzle composto da tre sezioni principali, sostituendo sistematicamente i pezzi per vedere come ogni modifica influenzasse la potenza del farmaco. Hanno scoperto che la forma della molecola era critica; capovolgere la disposizione degli atomi in una parte della struttura ne riduceva l'efficacia di oltre venti volte, dimostrando che il farmaco deve incastrarsi in una serratura molto specifica per funzionare. Hanno anche scoperto che il tipo di atomo che connette gli anelli centrali è di grande importanza; sostituendo un atomo di fluoro con uno di cloro, hanno creato una nuova molecola campione, il composto 25, che era ancora più potente nell'uccidere i batteri all'interno delle cellule immunitarie rispetto al design originale. Questo nuovo campione poteva arrestare la crescita dei batteri a concentrazioni estremamente basse, provando che piccoli cambiamenti nella struttura chimica possono portare a miglioramenti significativi nel combattimento dell'infezione.

I ricercatori hanno poi testato come questi farmaci si comportassero all'interno di un organismo vivente, specificamente nei topi, per vedere se potessero sopravvivere al viaggio dallo stomaco ai polmoni. Sia il farmaco originale che quello migliorato sono stati assorbiti bene quando somministrati per via orale, con la prima versione che raggiungeva alti livelli nel sangue. Tuttavia, è emersa una sfida quando il team ha somministrato il farmaco ripetutamente per diversi giorni. Sebbene la prima dose abbia funzionato come previsto, la risposta del corpo è cambiata nel tempo; dopo quattro giorni di somministrazione due volte al giorno, la quantità di farmaco in circolazione nel sangue è diminuita significativamente, suggerendo che il corpo lo stesse eliminando più velocemente o che l'assorbimento fosse meno efficiente a ogni dose. Nonostante questo calo dei livelli ematici, il farmaco è comunque riuscito a raggiungere i polmoni, il sito primario dell'infezione da tubercolosi, in concentrazioni sufficientemente alte da essere efficaci. Il team ha anche controllato se i farmaci fossero tossici per le cellule umane o se scatenassero i sistemi di difesa naturali del corpo per decomporli, non riscontrando segni di danno o interferenze metaboliche rilevanti.

Questo lavoro rappresenta un passo avanti significativo nella ricerca di trattamenti più brevi per la tubercolosi. Gli scienziati sono riusciti a identificare un nuovo tipo di molecola che colpisce una specifica debolezza dei batteri della tubercolosi, dimostrando che è possibile progettare un farmaco che costringa il germe a sovraccaricare i propri sistemi energetici. Sebbene l'attuale versione del farmaco debba ancora essere ulteriormente perfezionata per garantire che rimanga nel corpo abbastanza a lungo durante l'uso ripetuto, la scoperta di questa nuova famiglia chimica fornisce una solida base per lo sviluppo futuro. Continuando a modificare la struttura di queste molecole, i ricercatori sperano di creare una terapia a ciclo breve altamente efficace che possa finalmente spezzare il ciclo dei trattamenti a lungo termine e della resistenza ai farmaci, offrendo un futuro più luminoso a milioni di persone colpite da questa antica malattia.