Discovery and Structure Activity Relationship Optimization of a Novel Rv1625c Agonist Chemotype with Antitubercular Activity

Tuberculose is een meedogenloze bacteriële infectie die de mensheid al eeuwenlang teistert, levend in de longen en verscholen binnen de cellen die juist bedoeld zijn om het te vernietigen. Hoewel de moderne geneeskunde medicijnen heeft ontwikkeld om deze bacterie te bestrijden, is de behandeling slopend; het vereist dat patiënten zes maanden of langer elke dag een cocktail van medicijnen innemen. Deze lange duur maakt het moeilijk voor mensen om hun kuur af te maken, wat leidt tot terugval en de opkomst van resistente stammen die nog moeilijker te doden zijn. Wetenschappers zoeken dringend naar nieuwe manieren om deze behandeling te verkorten, waarbij ze zoeken naar medicijnen die anders werken dan de oude. Eén veelbelovende strategie houdt in dat er wordt getarget op een specifief eiwit binnen de bacterie genaamd Rv1625c. Dit eiwit werkt als een schakelaar die de bacterie helpt cholesterol te verteren, een type vet dat in het menselijk lichaam voorkomt en dat de bacterie als energiebron gebruikt. Als onderzoekers een molecuul kunnen vinden dat deze schakelaar op "aan" zet en daar houdt, zou dit het spijsverteringssysteem van de bacterie kunnen blokkeren, waardoor deze wordt uitgehongerd van de energie die nodig is om te overleven en te groeien.

Een team van onderzoekers ging op zoek naar een nieuwe chemische structuur die als deze schakelaar kon dienen, met als doel een medicijn te creëren dat zowel krachtig als veilig is voor mensen. Ze begonnen met het screenen van een enorme bibliotheek van 150.000 verschillende chemische verbindingen, waarbij ze elk ervan testten om te zien of het de groei van de tuberculosebacterie kon stoppen in een nutriëntenrijke omgeving die het binnenste van een menselijke cel nabootst. Uit deze enorme poel identificeerden ze één veelbelovende kandidaat, een molecuul dat ze sBVQ004 noemden. Hoewel deze initiële hit enige capaciteit vertoonde om de bacteriën te doden, had het een gebrek: het werkte zelfs wanneer de bacteriën een mutatie hadden die hen resistent maakte tegen het doelwit-eiwit, wat suggereerde dat het de bacterie via een andere, minder specifieke methode doodde. Om dit te herstellen, ontwierpen de wetenschappers het molecuul opnieuw, waarbij ze een kwetsbare chemische groep vervingen door een stabielere en de atomen in een specifieke 3D-vorm arrangeerden. Deze nieuwe versie, genaamd verbinding 1, gedroeg zich precies zoals gehoopt: het doodde de bacteriën alleen wanneer het doelwit-eiwit functioneel was, en het veroorzaakte een piek in een specifiek signaalmolecuul binnen de bacterie, wat bevestigde dat het succesvol de schakelaar van het Rv1625c-eiwit omzet.

Met een werkend prototype in handen, begon het team met een nauwgezet proces van verfijning, bekend als structurele-activiteitsrelatie-studies, om het medicijn sterker en effectiever te maken. Ze behandelden het molecuul als een puzzel met drie hoofdsecties, waarbij ze systematisch stukjes vervingen om te zien hoe elke verandering de kracht van het medicijn beïnvloedde. Ze ontdekten dat de vorm van het molecuul cruciaal was; het omdraaien van de rangschikking van atomen in één deel van de structuur verminderde de effectiviteit met meer dan twintig keer, wat aantoont dat het medicijn in een zeer specifieke slot moet passen om te werken. Ze ontdekten ook dat het type atoom dat de centrale ringen verbindt, er sterk toe deed; het vervangen van een fluoratoom door een chlooratoom creëerde een nieuw kampioensmolecuul, verbinding 25, die nog krachtiger was in het doden van de bacteriën binnen immuuncellen dan het oorspronkelijke ontwerp. Deze nieuwe kampioen kon de groei van de bacteriën stoppen bij extreem lage concentraties, wat bewees dat kleine veranderingen in de chemische structuur kunnen leiden tot significante verbeteringen in de strijd tegen de infectie.

De onderzoekers testten vervolgens hoe deze medicijnen zich in een levend lichaam gedroegen, specifief in muizen, om te zien of ze de reis van de maag naar de longen zouden overleven. Zowel het originele als het verbeterde medicijn werden goed opgenomen bij orale toediening, waarbij de eerste versie hoge concentraties in de bloedbaan bereikte. Er ontstond echter een uitdaging toen het team het medicijn meerdere dagen achter elkaar toediende. Hoewel de eerste dosis naar verwachting werkte, veranderde de reactie van het lichaam in de loop van de tijd; na vier dagen van tweemaal daagse dosering daalde de hoeveelheid medicijn in het bloed aanzienlijk, wat suggereerde dat het lichaam het sneller afvoerde of minder efficiënt opnam met elke dosis. Ondanks deze daling in de bloedspiegels slaagde het medicijn erin om de longen, de primaire plek van de tuberculose-infectie, te bereiken in concentraties die hoog genoeg waren om effectief te zijn. Het team controleerde ook of de medicijnen toxisch waren voor menselijke cellen of dat ze de natuurlijke afweersystemen van het lichaam zouden triggeren om het af te breken, en vond geen tekenen van schade of grote metabole interferentie.

Dit werk markeert een belangrijke stap voorwaarts in de zoektocht naar kortere behandelingen voor tuberculose. De wetenschappers hebben met succes een nieuw type molecuul geïdentificeerd dat zich richt op een specifieke zwakte in de tuberculosebacterie, waarmee ze hebben bewezen dat het mogelijk is om een medicijn te ontwerpen dat de bacterie dwingt haar eigen energiesystemen te overmatig te gebruiken. Hoewel de huidige versie van het medicijn nog verdere verbetering nodig heeft om ervoor te zorgen dat het lang genoeg in het lichaam blijft tijdens herhaald gebruik, biedt de ontdekking van deze nieuwe chemische familie een solide fundament voor verdere ontwikkeling. Door de structuur van deze moleculen blijven aanpassen, hopen onderzoekers een zeer effectieve, kortdurende therapie te creëren die de cyclus van langdurige behandeling en drugresistentie eindelijk kan doorbreken, en een hoopvollere toekomst biedt voor miljoenen mensen die door deze eeuwenoude ziekte worden getroffen.