Targeted single-nucleus sequencing of 39,800 neurons reveals extensive low-frequency somatic variants
यह अध्ययन लगभग 40,000 न्यूरॉन्स के लक्षित सिंगल-न्यूक्लियस अनुक्रमण (single-nucleus sequencing) का उपयोग करके FTLD-TDP प्रकार C के रोगियों में अल्ट्रा-लो-फ्रीक्वेंसी दैहिक उत्परिवर्तनों (somatic mutations) के एक विस्तृत परिदृश्य को प्रकट करता है, जो यह प्रदर्शित करता है कि TARDBP जीन में दुर्लभ दैहिक वेरिएंट रोगियों के लिए विशिष्ट हैं और यह सुझाव देता है कि हानिकारक उत्परिवर्तन वाले न्यूरॉन्स क्रमिक हानि से गुजरते हैं, जिसके परिणामस्वरूप एक ऐसा उत्परिवर्तन भार उत्पन्न होता है जो केवल उच्च-रिज़ॉल्यूशन, बड़े-स्तर के सिंगल-सेल विश्लेषण के माध्यम से ही पता लगाने योग्य है।
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मानव मस्तिष्क कोशिकाओं का एक ऐसा परिदृश्य है जो, एक बार बनने के बाद, आमतौर पर फिर से विभाजित नहीं होती हैं। त्वचा या रक्त कोशिकाओं के विपरीत, जो लगातार खुद को नया करती रहती हैं, अधिकांश न्यूरॉन्स शरीर के स्थायी निवासी होते हैं, जो जन्म से मृत्यु तक एक ही जेनेटिक कोड (आनुवंशिक कोड) को वहन करते हैं। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि यह जेनेटिक कोड स्थिर था और एक ही व्यक्ति के प्रत्येक न्यूरॉन में समान था। हालांकि, हालिया शोध ने एक अलग वास्तविकता को उजागर करना शुरू कर दिया है: इन गैर-विभाजित कोशिकाओं में भी, उम्र बढ़ने के साथ जेनेटिक स्क्रिप्ट में छोटी, यादृच्छिक त्रुटियां विकसित हो सकती हैं, जिन्हें सोमैटिक म्यूटेशन (somatic mutations) कहा जाता है। ये नन्ही त्रुटियां जीवन भर संचित होती रहती हैं और संदेह है कि वे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में एक गुप्त भूमिका निभाती हैं, ऐसी स्थितियां जिनमें मस्तिष्क धीरे-धीरे कार्य करने की अपनी क्षमता खो देता है। ऐसा ही एक रोग फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया (frontotemporal dementia) है, एक विकार जो व्यक्तित्व, व्यवहार और भाषा को प्रभावित करता है, और अक्सर लोगों के शुरुआती वर्षों में ही हमला करता है। जबकि इस बीमारी के कुछ रूप वंशानुगत आनुवंशिक दोषों के कारण परिवारों में चलते हैं, अधिकांश मामले छिटपुट (sporadic) दिखाई देते हैं, जिनका कोई स्पष्ट पारिवारिक इतिहास नहीं होता। इसने शोधकर्ताओं को एक कारण की तलाश में छोड़ दिया है, यह सोचते हुए कि क्या समय के साथ मस्तिष्क में जमा होने वाली यादृच्छिक जेनेटिक त्रुटियां उस लापता कड़ी का हिस्सा हो सकती हैं।
इस संभावना की जांच करने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने मस्तिष्क के एक विशिष्ट क्षेत्र की ओर ध्यान केंद्रित किया जिसे सुपीरियर टेम्पोरल गाइरस (superior temporal gyrus) कहा जाता है, यह एक क्षेत्र है जो FTLD-TDP टाइप C नामक फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया के एक उपप्रकार में अत्यधिक प्रभावित होता है। इस स्थिति में, TDP-43 नामक प्रोटीन मस्तिष्क की कोशिकाओं के भीतर असामान्य रूप से गुच्छे बनाने लगता है, जिससे उनका कार्य बाधित होता है। शोधकर्ताओं ने उस जीन पर ध्यान केंद्रित किया जो इस प्रोटीन को बनाने के निर्देश देता है, जिसे TARDBP के रूप में जाना जाता है, क्योंकि इस जीन में उत्परिवर्तन (mutations) परिवारों में समान रोगों का कारण बनने के लिए प्रसिद्ध हैं। चुनौती यह थी कि यदि ये यादृच्छिक त्रुटियां केवल कुछ ही कोशिकाओं में होती हैं, तो उन्हें मानक तरीकों का उपयोग करके ढूंढना लगभग असंभव है, जो आमतौर पर हजारों कोशिकाओं को आपस में मिला देते हैं और परिणामों का औसत निकाल देते हैं, जिससे दुर्लभ संकेत लुप्त हो जाते हैं। इसे हल करने के लिए, वैज्ञानिकों ने व्यक्तिगत मस्तिष्क कोशिकाओं के जेनेटिक कोड को एक-एक करके देखने का एक तरीका विकसित किया। उन्होंने इस बीमारी वाले 52 रोगियों और 26 स्वस्थ व्यक्तियों से मस्तिष्क के ऊतक एकत्र किए, जिनका निधन हो चुका था। इन नमूनों से, उन्होंने लगभग 40,000 व्यक्तिगत न्यूरॉन्स के डीएनए को अलग किया और अनुक्रमित (sequence) किया, जो अपने जैसे किसी भी पिछले अध्ययन के पैमाने से कहीं अधिक बड़ा था।
परिणामों ने एक विशाल और पहले से छिपे हुए जेनेटिक विविधता के परिदृश्य को प्रकट किया। शोधकर्ताओं ने पाया कि उनके द्वारा जांचे गए लगभग प्रत्येक न्यूरॉन में कम से कम एक छोटी जेनेटिक त्रुटि थी, और कई कोशिकाओं में दो या अधिक त्रुटियां थीं। ये म्यूटेशन अविश्वसनीय रूप से दुर्लभ थे, जो अक्सर एक नमूने के भीतर केवल एक ही कोशिका में दिखाई देते थे, जिससे वे पारंपरिक परीक्षण विधियों के लिए अदृश्य हो जाते थे। उनके द्वारा अध्ययन किए गए जीनों में, TDP-43 प्रोटीन के लिए जिम्मेदार जीन में इन म्यूटेशन्स की संख्या सबसे अधिक थी। टीम ने पाया कि हालांकि ये त्रुटियां जीन में बिखरी हुई थीं, लेकिन वे समान रूप से वितरित नहीं थीं। जीन का वह हिस्सा जो वंशानुगत रोगों से सबसे अधिक जुड़ा हुआ है, वास्तव में रोगियों के मस्तिष्क में इन यादृच्छिक त्रुटियों को दिखाने की सबसे कम संभावना वाला हिस्सा था। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि ऐसा इसलिए नहीं है कि वे वहां नहीं होतीं, बल्कि इसलिए है क्योंकि ऐसी हानिकारक गलतियाँ रखने वाले न्यूरॉन्स बीमारी की प्रक्रिया में जल्दी मर जाते हैं, जिससे केवल जीवित बचे हुए कोशिकाएं पीछे रह जाती हैं जिनमें वह त्रुटि नहीं होती। 'सर्वाइवर बायस' (survivor bias) नामक इस घटना का अर्थ है कि जब तक कोई व्यक्ति मरता है और उसके मस्तिष्क की जांच की जाती है, तब तक सबसे गंभीर रूप से प्रभावित कोशिकाएं पहले ही जा चुकी होती हैं।
सबसे अधिक क्षतिग्रस्त कोशिकाओं के इस नुकसान के बावजूद, अध्ययन में विशिष्ट जेनेटिक त्रुटियों के प्रमाण मिले जो बीमारी का कारण बनती हैं। टीम ने TDP-43 जीन में उन दुर्लभ म्यूटेशन्स की पहचान की जो वंशानुगत ALS और फ्रंटोटेमोरल डिमेंशिया वाले परिवारों में पाए जाते हैं। ये विशिष्ट त्रुटियां विशेष रूप से रोगियों में पाई गईं और बहुत कम आवृत्ति पर मौजूद थीं, जिससे पुष्टि होती है कि वे विरासत में मिलने के बजाय मस्तिष्क में स्वतः उत्पन्न हुई थीं। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि इन म्यूटेशन्स की संख्या उन व्यक्तियों में कम थी जिनकी मृत्यु अधिक उम्र में हुई थी, जो इस विचार का समर्थन करता है कि इन हानिकारक त्रुटियों वाली कोशिकाएं समय के साथ धीरे-धीरे नष्ट हो जाती हैं। इसके विपरीत, बीमारी से जुड़े अन्य जीनों में इस तरह के उच्च म्यूटेशन दर या आयु-संबंधी गिरावट का पैटर्न नहीं दिखा। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि मस्तिष्क कोशिकाओं का एक मोज़ेक है, जिसमें से प्रत्येक का अपना अनूठा जेनेटिक इतिहास है, और इन छोटी, यादृच्छिक त्रुटियों का संचय उम्र बढ़ते मस्तिष्क की एक महत्वपूर्ण विशेषता है। हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं में इन अत्यंत दुर्लभ घटनाओं को पहचानने में सक्षम पद्धति का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट चित्र प्रदान किया है कि कैसे जेनेटिक अस्थिरता स्पोरैडिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास में योगदान दे सकती है, जो एक ऐसी समस्या पर नया दृष्टिकोण प्रदान करता है जो लंबे समय से एक रहस्य बना हुआ है।
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