Targeted single-nucleus sequencing of 39,800 neurons reveals extensive low-frequency somatic variants
이 연구는 약 40,000개의 뉴런에 대한 표적 단일 핵 시퀀싱을 활용하여 FTLD-TDP type C 환자들에게서 나타나는 광범위한 초저빈도 체세포 변이의 양상을 밝혀냈으며, TARDBP 유전자의 희귀 체세포 변이가 환자들에게만 독점적으로 나타남을 입증하고, 손상을 입히는 변이를 가진 뉴런들이 점진적인 소실을 겪음으로써 고해상도 대규모 단일 세포 분석을 통해서만 탐지 가능한 돌연변이 부담을 초래한다는 점을 시사한다.
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인간의 뇌는 세포들의 풍경이며, 이 세포들은 일단 형성이 완료되면 일반적으로 다시 분열하지 않습니다. 끊임없이 스스로를 갱신하는 피부 세포나 혈액 세포와 달리, 대부분의 뉴런은 태어날 때부터 죽을 때까지 동일한 유전 코드를 지닌 채 신체의 영구적인 거주자로 남습니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 유전 코드가 한 개인의 모든 뉴런에서 정적이고 동일하다고 믿었습니다. 그러나 최근의 연구는 이와 다른 현실을 밝혀내기 시작했습니다. 이처럼 분열하지 않는 세포 내에서도 사람이 나이가 들어감에 따라 '체세포 돌연변이'라고 알려진 작고 무작위적인 유전적 오타가 발생할 수 있다는 것입니다. 이러한 미세한 오류들은 평생에 걸쳐 축적되며, 뇌가 기능을 점차 상실해 가는 질환인 신경 퇴행성 질환에서 숨겨겨진 역할을 하고 있다고 의심받아 왔습니다. 그러한 질병 중 하나가 성격, 행동, 언어에 영향을 미치며 종종 비교적 이른 나이에 발생하는 질환인 전두측엽 치매입니다. 이 질환의 일부 형태는 유전적 결함으로 인해 가족력을 보이지만, 대다수의 사례는 명확한 가족력 없이 산발적으로 나타납니다. 이는 연구자들이 뇌 속에서 시간이 흐름에 따라 축적되는 무작위적인 유전적 오류가 혹시 놓친 연결 고자가 아닐지 의문을 품으며 그 원인을 찾게 만들었습니다.
이 가능성을 조사하기 위해 연구팀은 FTLD-TDP 유형 C라고 알려진 전두측엽 치매의 하위 유형에서 심하게 영향을 받는 뇌의 특정 영역인 상측두회에 주목했습니다. 이 상태에서는 TDP-43이라는 단백질이 뇌세포 내부에서 비정상적으로 뭉쳐 세포의 기능을 방해합니다. 연구진은 이 단백질을 만드는 지침을 제공하는 유전자인 TARDBP에 집중했는데, 이 유전자의 돌연변이는 가족력과 관련된 유사한 질병들을 일으키는 것으로 잘 알려져 있기 때문입니다. 문제는 만약 이러한 무작위 오류가 단 몇 개의 세포에서만 발생한다면, 수천 개의 세포를 혼합하여 결과를 평균화함으로써 희귀한 신호를 씻어내 버리는 표준적인 방법으로는 이를 찾아내는 것이 거의 불가능하다는 점이었습니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 개별 뇌세포 하나하나의 유전 코드를 들여다보는 방법을 개발했습니다. 그들은 사망한 52명의 환자와 26명의 건강한 대조군으로부터 뇌 조직을 수집했습니다. 이 샘플들로부터 연구진은 약 40,000개의 개별 뉴런의 DNA를 분리하고 시퀀싱했는데, 이는 이전의 그 어떤 연구보다도 훨씬 큰 규모였습니다.
결과는 광대하고 이전에 숨겨져 있던 유전적 변이의 풍경을 드러냈습니다. 연구진은 조사한 거의 모든 뉴런이 적어도 하나의 작은 유전적 오류를 가지고 있으며, 많은 세포가 두 개 이상의 오류를 가지고 있음을 발견했습니다. 이러한 돌연변이는 매우 드물어서 샘플 내의 단 하나의 세포에서만 나타나는 경우가 많았으며, 이로 인해 전통적인 검사법으로는 보이지 않았던 것입니다. 연구 대상이 된 유전자들 중 TDP-43 단백질을 담당하는 유전자가 가장 많은 수의 이러한 돌연변이를 보여주었습니다. 연구팀은 이 오류들이 유전자 전체에 흩어져 있지만, 균등하게 분포되어 있지는 않다는 것을 발견했습니다. 유전적 질환과 가장 자주 연관되는 유전자의 부분이 실제로는 환자들의 뇌에서 이러한 무작위 오류를 보일 가능성이 가장 낮았습니다. 연구진은 이것이 오류가 그곳에서 발생하지 않기 때문이 아니라, 그러한 손상된 오류를 가진 뉴런들이 질병 과정의 초기 단계에서 더 빨리 사멸하여, 오류가 없는 생존자들만을 남기기 때문이라고 제안합니다. '생존자 편향'이라고 알려진 이 현상은, 사람이 사망하여 뇌가 검사될 시점에는 가장 심하게 영향을 받은 세포들이 이미 사라졌음을 의미합니다.
이러한 가장 손상된 세포들의 상실에도 불구하고, 연구는 여전히 질병을 유발하는 것으로 알려진 특정 유전적 오류의 증거를 찾아냈습니다. 연구팀은 유전적인 ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 전두측엽 치매가 있는 가족들에게서 발견되는 것과 일치하는 TDP-43 유전자의 희귀한 돌연변이 사례들을 식별했습니다. 이러한 특정 오류들은 환자들에게서만 독점적으로 발견되었으며 매우 낮은 빈도로 존재했는데, 이는 이들이 유전된 것이 아니라 뇌에서 자발적으로 발생했음을 확인시켜 줍니다. 또한 연구진은 이러한 돌연변이의 수가 더 높은 연령에 사망한 개인들에게서 더 낮은 경향이 있다는 것을 발견했으며, 이는 손상된 오류를 가진 세포들이 시간이 지남에 따라 점진적으로 소실된다는 아이디어를 더욱 뒷받침합니다. 반면, 이 질환과 관련된 다른 유전자들은 이와 같은 높은 돌연변이율이나 연령 관련 감소 패턴을 보이지 않았습니다. 이 연구는 뇌가 각기 고유한 유전적 역사를 가진 세포들의 모자이크임을 확인시켜 주며, 이러한 미세하고 무작위적인 오류의 축적이 노화하는 뇌의 중요한 특징임을 입증합니다. 수천 개의 개별 세포에서 이러한 초희귀 사건들을 포착할 수 있는 방법을 사용함으로써, 연구진은 유전적 불안정성이 어떻게 발병 원인이 될 수 있는지에 대한 더 명확한 그림을 제공하였으며, 오랫동안 미스터리로 남아있던 문제에 대해 새로운 관점을 제시했습니다.
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