Targeted single-nucleus sequencing of 39,800 neurons reveals extensive low-frequency somatic variants
本研究利用针对近40,000个神经元的靶向单核测序，揭示了FTLD-TDP C型患者中广泛存在的超低频体细胞突变图谱，证明了TARDBP基因中的罕见体细胞变异是患者所特有的，并表明携带损伤性突变的神经元会经历进行性丢失，从而导致只有通过高分辨率、大规模单细胞分析才能检测到的突变负荷。
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人类大脑是一个由细胞构成的景观，这些细胞一旦完成形成，通常就不会再次分裂。与不断自我更新的皮肤或血液细胞不同，大多数神经元是身体的永久居民，从出生到死亡都携带相同的遗传密码。几十年来，科学家们一直认为这种遗传密码是静态的，且在同一个人的每个神经元中都是完全相同的。然而，近期的研究开始揭示一个不同的现实：即使在这些不再分裂的细胞中，遗传脚本也会随着年龄的增长而产生微小的、随机的拼写错误，即称为体细胞突变（somatic mutations）。这些微小的错误会在一生中不断积累，并被怀疑在神经退行性疾病中扮演着隐秘的角色，这类疾病会导致大脑逐渐失去功能。其中一种疾病是额颞叶痴呆症，这是一种影响人格、行为和语言的障碍，通常在人们较年轻时就会发作。虽然该病的某些类型由于遗传性的基因缺陷会在家族中遗传，但大多数病例似乎是散发的，没有明确的家族史。这使得研究人员一直在寻找原因，想知道随着时间推移在脑中积累的随机遗传错误是否就是那段缺失的环节。
为了调查这种可能性，研究团队将注意力转向了大脑中一个被称为颞上回（superior temporal gyrus）的特定区域，该区域在一种被称为 FTLD-TDP C 型的额颞叶痴呆亚型中受影响严重。在这种情况下，一种名为 TDP-43 的蛋白质会在脑细胞内异常聚集，从而破坏其功能。研究人员重点关注了为制造这种蛋白质提供指令的基因，即 TARDBP 基因，因为该基因的突变是众所周知的会导致类似的家族性疾病。挑战在于，如果这些随机错误仅发生在极少数细胞中，使用标准方法几乎不可能找到它们，因为标准方法通常会将成千上万个细胞混合在一起并取平均值，从而抹去了那些稀有的信号。为了解决这个问题，科学家们开发了一种能够逐一观察单个脑细胞遗传密码的方法。他们从 52 名患病患者和 26 名去世的健康个体身上收集了脑组织。通过这些样本，他们分离并测序了近 40,000 个单个神经元的 DNA，这一规模远大于以往任何同类研究。
结果揭示了一个广阔且此前隐藏的遗传变异景观。研究人员发现，他们检查的几乎每一个神经元都携带至少一个微小的遗传错误，许多细胞甚至携带两个或更多。这些突变极其罕见，通常仅出现在样本中的单个细胞内，这使得它们在传统的检测方法中是不可见的。在他们研究的基因中，负责 TDP-43 蛋白质的基因显示的这些突变数量最高。团队发现，虽然这些错误散布在整个基因中，但它们的分布并不均匀。与遗传性疾病关联最密切的基因部分，在患者的大脑中反而最不容易出现这些随机错误。研究人员认为，这并不是因为那里没有发生错误，而是因为携带此类破坏性错误的神经元可能会在疾病进程的早期阶段就死亡，从而只留下那些不带有该错误的幸存者。这种现象被称为幸存者偏差（survivor bias），这意味着当一个人去世并对其大脑进行检查时，那些受损最严重的细胞已经不在了。
尽管失去了这些受损最严重的细胞，这项研究仍然发现了已知会导致疾病的特定遗传错误。团队识别出了 TDP-43 基因中罕见的突变实例，这些突变与在遗传性肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症家族中发现的突变相匹配。这些特定的错误仅存在于患者身上，且出现的频率非常低，证实了它们很可能是自发产生于大脑中，而非遗传而来的。研究人员还发现，在去世年龄较大的个体中，这些突变的数量往往较低，这进一步支持了以下观点：携带这些破坏性错误的细胞会随着时间的推移而逐渐流失。相比之下，其他与该病相关的基因并未表现出这种高突变率或随年龄下降的模式。该研究证实，大脑是由细胞组成的马赛克，每个细胞都有其独特的遗传历史，而这些微小的、随机错误的积累是衰老大脑的一个显著特征。通过使用一种能够捕捉数千个单个细胞中这些超罕见事件的方法，研究人员为遗传不稳定性如何导致散发性神经退行性疾病提供了更清晰的图景，为这个长期以来的谜团提供了一个新的视角。
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