Alcohol Use Disorder and Smoking-Associated Molecular Alterations in Human Prefrontal Cortex in Single Nucleus (sn) RNA-Seq

मानव मस्तिष्क एक जटिल अंग है जहाँ अरबों कोशिकाएं हमारे विचारों, यादों और व्यवहारों को आकार देने के लिए आपस में संवाद करती हैं। इन कोशिकाओं के बीच, न्यूरॉन्स प्राथमिक संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं, जो विशाल नेटवर्क के माध्यम से विद्युत संकेत भेजते हैं, जबकि ग्लिया जैसी सहायक कोशिकाएं वातावरण को बनाए रखती हैं, मलबे को साफ करती हैं और पोषक तत्वों के प्रवाह को नियंत्रित करती हैं। जब इस नाजुक प्रणाली को क्रोनिक पदार्थ सेवन (substance use) द्वारा बाधित किया जाता है, तो इसके परिणाम गंभीर हो सकते हैं। अल्कोहल उपयोग विकार (alcohol use disorder), एक ऐसी स्थिति जहाँ व्यक्ति हानिकारक प्रभावों के बावजूद अपनी शराब पीने की आदत पर नियंत्रण नहीं रख पाता, और दैनिक धूम्रपान दो सबसे आम सार्वजनिक स्वास्थ्य चुनौतियां हैं। हालांकि दोनों ही व्यक्तिगत रूप से मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाने के लिए जाने जाते हैं, वे अक्सर एक साथ होते हैं, क्योंकि अल्कोहल उपयोग विकार वाले अधिकांश लोग नियमित रूप से धूम्रपान भी करते हैं। यह संयोजन विशेष रूप से खतरनाक है, जो अकेले किसी भी आदत की तुलना में अक्सर अधिक खराब संज्ञानात्मक गिरावट (cognitive decline) और धीमी रिकवरी का कारण बनता है, फिर भी वैज्ञानिक संघर्ष कर रहे हैं कि ये दोनों ताकतें मस्तिष्क की सूक्ष्म मशीनरी के भीतर वास्तव में कैसे परस्पर क्रिया करती हैं।

इस अंतःक्रिया को समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स की ओर रुख किया, जो मस्तिष्क का वह क्षेत्र है जो निर्णय लेने और आवेग नियंत्रण के लिए जिम्मेदार है। उन्होंने 73 व्यक्तियों के ऊतकों (tissue) का परीक्षण किया, जो मृत्यु हो चुके थे, जिसमें उन लोगों की तुलना की गई जिन्हें अल्कोहल उपयोग विकार था, जो दैनिक धूममान करते थे, जो दोनों करते थे, और स्वस्थ नियंत्रण समूह (healthy controls) की। मस्तिष्क के ऊतकों को एक संपूर्ण मिश्रण के रूप में देखने के बजाय, टीम ने 'सिंगल-न्यूक्लियस आरएनए सीक्वेंसिंग' नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया। यह विधि वैज्ञानिकों को प्रत्येक विशिष्ट कोशिका प्रकार के भीतर केंद्रक (nucleus) के अंदर के आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने की अनुमति देती है, जिससे यह पता चलता है कि कौन से जीन प्रत्येक विशिष्ट कोशिका में चालू या बंद होते हैं। 6,00,000 से अधिक व्यक्तिगत कोशिका केंद्रों का विश्लेषण करके, शोधकर्ता यह मानचित्रित करने में सक्षम हुए कि अल्कोहल, धूम्रपान और उनका संयोजन विभिन्न प्रकार की मस्तिष्क कोशिकाओं—जैसे उत्तेजक न्यूरॉन्स (excitatory neurons) जो संकेत भेजते हैं, निरोधात्मक न्यूरॉन्स (inhibitory neurons) जो उन्हें शांत करते हैं, और विभिन्न सहायक कोशिकाएं जो मस्तिष्क को कार्य करने में मदद करती हैं—की आणविक गतिविधि को कैसे बदलते हैं।

अध्ययन से पता चला कि जब अल्कोहल उपयोग विकार और धूम्रपान एक साथ होते हैं, तो क्षति केवल दो अलग-अलग चोटों का योग नहीं होती है; बल्कि यह एक व्यापक, अधिक विस्तृत व्यवधान है जो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में लगभग हर प्रकार की कोशिका को प्रभावित करता है। मस्तिष्क के उत्तेजक न्यूरॉन्स में, जो संकेत भेजने के लिए जिम्मेदार हैं, अल्कोहल और धूम्रपान के संयोजन ने तनाव प्रतिक्रियाओं (stress responses) का एक विशाल विस्तार किया। जबकि अकेले अल्कोहल या अकेले धूम्रपान केवल इन न्यूरॉन्स के कुछ विशिष्ट उपप्रकारों को प्रभावित कर सकता था, दोनों आदतों के सह-अस्तित्व ने लगभग सभी उत्तेजक न्यूरॉन प्रकारों में सूजन संबंधी और तनाव पथों (inflammatory and stress pathways) को सक्रिय कर दिया। इसमें 'कॉम्प्लीमेंट सिस्टम' का सक्रिय होना भी शामिल था, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक हिस्सा है जो मलबे को हटाने में मदद करता है लेकिन यदि अति-सक्रिय हो जाए तो स्वस्थ सिनैप्स (synapses) को भी नुकसान पहुँचा सकता है, और कोशिकाओं द्वारा अपने आंतरिक प्रोटीन और ऊर्जा के प्रबंधन में एक व्यापक व्यवतित अवस्था। शोधकर्ताओं ने पाया कि संयुक्त स्थिति ने पूरे कॉर्टिकल परिदृश्य में इन तनाव पथों को सक्रिय किया, जो इस बात का संकेत देता है कि इन दोनों स्थितियों वाले लोगों में देखी जाने वाली संज्ञानात्मक गिरावट इतनी गंभीर क्यों होती है।

निरोधात्मक न्यूरॉन्स (inhibitory neurons), जो अत्यधिक उत्तेजना को रोकने के लिए मस्तिष्क के 'ब्रेक' के रूप में कार्य करते हैं, उनमें भी एक समान लेकिन भिन्न प्रकार की संकट की स्थिति देखी गई। अपने उत्तेजक समकक्षों की तरह, उन्हें भी दोनों पदार्थों की उपस्थिति में व्यापक सूजन संबंधी संकेतों का सामना करना पड़ा। हालांकि, इन कोशिकाओं ने अपनी आंतरिक मशीनरी, विशेष रूप से यह कि वे आनुवंशिक संदेशों को कैसे संसाधित और संपादित करती हैं, में संघर्ष के अनूठे लक्षण भी दिखाए। अध्ययन में पाया गया कि संयुक्त स्थिति ने इन कोशिकाओं में आरएनए स्प्लिसिंग (RNA splicing) के तरीके को प्रभावित किया, जो सही प्रोटीन बनाने के लिए आवश्यक एक प्रक्रिया है, और यह भी कि वे नए प्रोटीन के उत्पादन को कैसे नियंत्रित करती हैं। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क की अपनी संचार व्यवस्था को सूक्ष्म रूप से ट्यून करने की क्षमता, अल्कोहल और तंबाकू की दोहरी उपस्थिति द्वारा मौलिक रूप से बदली जा रही है, जो स्वस्थ मस्तिष्क कार्य के लिए महत्वपूर्ण उत्तेजना और निषेध (excitation and inhibition) के बीच के संतुलन को बाधित कर सकती है।

केवल धूम्रपान का प्रभाव मस्तिष्क की ऊर्जा और रखरखाव प्रणालियों पर विशेष रूप से स्पष्ट था। उत्तेजक न्यूरॉन्स में, अकेले धूम्रपान ने ऊर्जा उत्पन्न करने और क्षतिग्रस्त प्रोटीन को साफ करने के लिए जिम्मेदार पथों के व्यापक शटडाउन का कारण बनाया। कोशिकाएं पर्याप्त ईंधन पैदा करने या अपनी आंतरिक संरचनाओं की मरम्मत करने में असमर्थता के लक्षण दिखा रही थीं, ऐसी स्थिति जो उन्हें विफलता के प्रति संवेदनशील बना सकती है। इसके विपरीत, अकेले अल्कोहल उपयोग विकार एक मिश्रित सक्रियण और दमन की प्रवृत्ति रखता था, जो अक्सर सूजन संबंधी संकेतों और चयापचय गतिविधि (metabolic activity) को बढ़ाता था। जब दोनों स्थितियां जुड़ी हुई थीं, तो मस्तिष्क ने केवल उन दोनों समस्याओं को ही नहीं झेला; बल्कि यह एक ऐसी स्थिति में प्रवेश कर गया जहाँ ये अलग-अलग बोझ आपस में मिल गए और विस्तृत हो गए, जिससे अधिक कोशिका प्रकार प्रभावित हुए और अधिक जटिल तनाव पथ सक्रिय हुए, जितना कि इनमें से कोई भी स्थिति अकेले प्राप्त कर सकती थी।

मस्तिष्क को रक्त की आपूर्ति करने वाली संवहनी कोशिकाएं (vascular cells) भी एक विभाजित प्रतिक्रिया दिखाती हैं। रक्त वाहिकाओं की परत बनाने वाली कोशिकाएं, जिन्हें एंडोथेलियल कोशिकाएं (endothelial cells) कहा जाता है, ने अपने आनुवंशिक संदेशों को संसाधित करने और प्रोटीन को प्रबंधित करने की क्षमता को कम करने के लक्षण दिखाए, जो अनिवार्य रूप से थक गई हैं। वहीं दूसरी ओर, रक्त वाहिकाओं के चारों ओर लिपटी सहायक कोशिकाएं बढ़ी हुई गतिविधि और सूजन के संकेत दिखा रही थीं। यह विपरीत प्रतिक्रिया बताती है कि रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier), जो मस्तिष्क को हानिकारक पदार्थों से बचाता है, महत्वपूर्ण तनाव के अधीन है। इस विभाजन के बावजूद, दोनों प्रकार की संवहनी कोशिकाओं ने कॉम्प्लीमेंट सिग्नलिंग (complement signaling) में वृद्धि दिखाई, जो प्रतिरक्षा गतिविधि का एक मार्कर है जो इस सुरक्षात्मक अवरोध के टूटने और स्वस्थ मस्तिष्क कनेक्शन के नुकसान में योगदान दे सकता है।

सबसे चौंकाने वाला निष्कर्ष मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) कहा जाता है, और उनकी सहायक कोशिकाओं, एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) से संबंधित था। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, माइक्रोग्लिया प्रतिरक्षा रक्षक के रूप में कार्य करते हैं, जो मलबे को साफ करते हैं और खतरों का जवाब देते हैं। हालांकि, अल्कोहल उपयोग विकार और धूम्रपान वाले व्यक्तियों के मस्तिष्क में, माइक्रोग्लिया थकावट की स्थिति में दिखाई दिए। उन्होंने उन पथों में कमी दिखाई जिनकी उन्हें कार्य करने के लिए आवश्यकता होती है, जैसे कि मल मलबे को खाने और प्रोटीन बनाने में। इसी समय, आसपास के एस्ट्रोसाइट्स और अन्य सहायक कोशिकाएं अत्यधिक सक्रिय हो गईं, और सूजन संबंधी प्रतिक्रिया की जिम्मेदारी संभाल ली। यह बदलाव बताता है कि मस्तिष्क के प्राथमिक प्रतिरक्षा रक्षक तनाव के साथ तालमेल बिठाने में विफल हो रहे हैं, जिससे अन्य कोशिकाओं को आगे आने के लिए मजबूर होना पड़ता है, एक ऐसी गतिशीलता जो उम्र बढ़ने वाले मस्तिष्क और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में देखी जाती है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि अल्कोहल उपयोग विकार और धूम्रपान का संयोजन मानव मस्तिष्क में एक अद्वितीय आणविक अवस्था बनाता है जो अकेले किसी भी स्थिति की तुलना में कहीं अधिक व्यापक है। लगभग सभी कोशिका प्रकारों में तनाव और सूजन संबंधी पथों का विस्तार करके और विभिन्न सहायक कोशिकाओं के बीच के संतुलन को बाधित करके, यह दोहरा जोखिम उस स्तर की कॉर्टिकल शिथिलता (cortical dysfunction) को प्रेरित करता है जो सहवर्ती (comorbid) व्यक्तियों में देखी जाने वाली गंभीर संज्ञानात्मक हानि की व्याख्या करता है। हालांकि यह शोध यह निर्धारित नहीं कर सकता कि इन परिवर्तनों ने एडिक्शन (लत) को जन्म दिया या यह उससे उत्पन्न हुए हैं, लेकिन इन कोशिकीय अंतःक्रियाओं का विस्तृत मानचित्र यह स्पष्ट जैविक आधार प्रदान करता है कि क्यों इन दोनों आदतों का संयोजन इतना हानिकारक है। यह रेखांकित करता है कि पदार्थों के प्रति मस्तिष्क की प्रतिक्रिया केवल विशिष्ट क्षेत्रों या कोशिका प्रकारों तक सीमित नहीं है, बल्कि यह कोशिकीय वातावरण का एक प्रणालीगत पतन (systemic collapse) है, जो इस संयुक्त नुकसान से मस्तिष्क की रक्षा करने के तरीकों को समझने के लिए नए लक्ष्य प्रदान करता है।