Alcohol Use Disorder and Smoking-Associated Molecular Alterations in Human Prefrontal Cortex in Single Nucleus (sn) RNA-Seq
本研究利用人类前额叶皮层的单核 RNA 测序技术揭示，酒精使用障碍与吸烟的共存协同地扩大了细胞类型特异性的分子改变——特别是神经炎症、蛋白质稳态压力和转录后重塑——跨越多种神经元和胶质细胞群体，导致比单一情况更严重且更广泛的皮层功能障碍。
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人类大脑是一个复杂的器官，数以十亿计的细胞通过相互通信来塑造我们的思想、记忆和行为。在这些细胞中，神经元是主要的信使，在广阔的网络中发送电信号，而像胶质细胞这样的支持细胞则负责维持环境、清除碎片并调节营养流。当这种微妙的系统被慢性物质使用所破坏时，后果可能是严重的。酒精使用障碍（一种人无法控制饮酒尽管其产生有害影响的状况）和每日吸烟是两种最常见的公共卫生挑战。虽然两者都被已知会分别损害大脑，但它们经常同时发生，绝大多数患有酒精使用障碍的人也会定期吸烟。这种组合特别危险，通常会导致比单一习惯更严重的认知下降和更慢的恢复速度，然而科学家们一直难以准确观察这两种力量在脑内微观机制中是如何相互作用的。
为了理解这种相互作用，研究人员转向了前额叶皮层，这是大脑前部负责决策和冲动控制的区域。他们检查了来自73名逝者的组织，将酒精使用障碍者、每日吸로烟者、两者兼有者以及健康对照组进行了比较。研究团队并没有将大脑组织视为一个整体混合物，而是使用了一种被称为单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing）的强大技术。这种方法允许科学家读取单个细胞细胞核内的遗传指令，揭示每种特定细胞类型中哪些基因被开启或关闭。通过分析超过60万个单个细胞核，研究人员能够绘制出酒精、吸烟及其结合如何改变不同脑细胞的分子活动，包括发送信号的兴奋性神经元、使神经元平静下来的抑制性神经元，以及维持大脑功能的各种支持细胞。
研究表明，当酒精使用障碍和吸烟同时发生时，这种损伤并非仅仅是两种独立损伤的简单相加；而是一种更广泛、更普遍的破坏，触及了前额叶皮层中几乎所有类型的细胞。在负责发送信号的兴奋性神经元中，酒精与吸烟的结合导致了应激反应的大规模扩张。虽然单独使用酒精或单独吸烟可能只影响少数特定的神经元亚型，但两者的共存触发了几乎所有兴奋性神经元类型的炎症和应激通路。这包括补体系统（complement system）的激活——这是免疫反应的一部分，有助于清除碎片，但如果过度活跃，也会损伤健康的突触——以及细胞管理其内部蛋白质和能量方式的广泛紊乱。研究人员发现，结合后的状况在整个皮层景观中招募了这些应激通路，这解释了为何在同时患有这两种情况的人群中观察到的认知下降如此严重。
起着大脑“刹车”作用以防止过度兴奋的抑制性神经元，表现出了类似但又有所不同的压力模式。与它们的兴奋性对应物一样，在两种物质同时存在时，它们面临着更广泛的炎症信号。然而，这些细胞还显示出其内部机制挣扎的独特迹象，特别是关于如何处理和编辑遗传信息。研究发现，这种结合状态触发了这些细胞在剪接RNA（这是一个对于创建正确蛋白质至关重要的过程）以及调节新蛋白质生成方面的变化。这表明，由于酒精和烟草的双重存在，大脑微调自身通信的能力正在发生根本性的改变，从而可能破坏维持健康大脑功能所需的兴奋与抑制之间的平衡。
单独吸烟对大脑能量和维护系统的影响尤为显著。在兴奋性神经元中，仅吸烟就导致了负责产生能量和清理受损蛋白质的通路发生广泛性的关闭。这些细胞表现出无法产生足够燃料或修复其内部结构的迹象，这种状态可能会使它们面临失效的风险。相比之下，单纯的酒精使用障碍倾向于触发激活与抑制并存的情况，通常会提高炎症信号和代谢活性。当这两种情况结合时，大脑不仅仅是遭受了这两套问题，而是进入了一种状态，即这些截然不同的负担发生了融合与扩张，影响了更多的细胞类型，并引发了比其中任何一种情况都能达到的更复杂的应激通路。
向大脑供血的血管细胞也表现出了分化的反应。构成血管内壁的细胞，即内皮细胞，显示出处理遗传信息和管理蛋白质的能力正在关闭，本质上处于精疲力竭的状态。与此同时，包裹在血管周围的支持细胞则显示出高度活跃和炎症的迹象。这种相反的反应表明，脑血屏障（保护大脑免受有害物质侵害的屏障）正承受着巨大的压力。尽管存在这种分歧，但这两种类型的血管细胞都显示出补体信号的增加，这是免疫活动的标志，可能导致保护屏障的崩溃和健康大脑连接的丧失。
或许最令人震惊的发现涉及大脑的免疫细胞（即小胶质细胞）及其支持细胞（星形胶质细胞）。在健康的大脑中，小胶质细胞充当免疫防御者，负责清理碎片并应对威胁。然而，在同时患有酒精使用障碍和吸烟的人类大脑中，这些小胶质细胞似乎处于衰竭状态。它们表现出执行功能所需的路径（如吞噬碎片和产生蛋白质的路径）减少。与此同时，周围的星形胶质细胞和其他支持细胞变得高度活跃，接管了炎症反应。这种转变表明，大脑的主要免疫防御者无法跟上压力，迫使其他细胞介入，这种动态反映了在衰老大脑和神经退行性疾病中所见到的情况。
研究结论认为，酒精使用障碍与吸烟的结合在人类大脑中创造了一种独特的分子状态，这种状态远比其中任何一种情况都要广泛。通过在几乎所有细胞类型中扩大应激和炎症通路，并破坏不同支持细胞之间的平衡，这种双重暴露似乎驱动了水平更高的皮层功能障碍，解释了共病个体中观察到的严重认知损伤。虽然该研究无法确定这些变化是导致了成瘾还是由成瘾引起的，但这些细胞相互作用的详细图谱为为什么这种组合会对大脑造成如此大的破坏提供了明确的生物学基础。它强调了大脑对这些物质的反应并非孤立于特定区域或细胞类型，而是一种细胞环境的系统性崩溃，为理解如何保护大脑免受这种复合伤害提供了新的靶点。
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