Disrupting aberrant EGFR catalytic trimers reverses T790M gefitinib resistance
यह अध्ययन प्रकट करता है कि EGFR-उत्परिवर्तित (mutated) नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर में गेफिटिनिब प्रतिरोध (gefitinib resistance) असामान्य लिगैंड-मुक्त उत्प्रेरक ट्रिमर्स (ligand-free catalytic trimers) द्वारा संचालित होता है, और यह प्रदर्शित करता है कि इन ट्रिमर्स को आनुवंशिक रूप से बाधित करके वापस डाइमर्स में बदलना प्रतिरोध को उलट देता है और ट्यूमर की प्रगति को धीमा कर देता है।
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मानव शरीर में, कोशिकाएं यह जानने के लिए कि कब बढ़ना है और कब रुकना है, एक परिष्कृत संचार नेटवर्क पर निर्भर करती हैं। इस प्रणाली में सबसे महत्वपूर्ण संदेशवाहकों में से एक एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) नामक प्रोटीन है। इस प्रोटीन की कल्पना एक कोशिका की सतह पर बैठे एक छोटे एंटीना के रूप में करें। जब इसे बाहर से एक विशिष्ट संकेत प्राप्त होता है, तो यह कोशिका के भीतर एक स्विच को सक्रिय करता है जो कोशिका को विभाजित होने का निर्देश देता है। स्वस्थ लोगों में, यह प्रक्रिया कड़ाई से नियंत्रित होती है। हालांकि, फेफड़ों के कैंसर के मामलों के एक महत्वपूर्ण हिस्से में, इस एंटीना का जेनेटिक कोड उत्परिवर्तित (mutated) हो जाता है। ये उत्परिवर्तन एंटीना को "ऑन" स्थिति में फंसा देते हैं, जिससे कोशिका को बढ़ने के लिए निरंतर संकेत मिलते रहते हैं, भले ही कोई बाहरी संकेत मौजूद न हो। यह अनियंत्रित विकास ट्यूमर का कारण बनता है। जबकि डॉक्टरों ने इन स्विचों को बंद करने के लिए दवाएं विकसित की हैं, कैंसर कोशिकाएं अक्सर इन उपचारों के प्रति प्रतिरोध विकसित कर लेती हैं, और विकास के संकेत को जीवित रखने के नए तरीके खोज लेती हैं।
द दशकों से, वैज्ञानिक बेहतर दवाओं को डिजाइन करके इन प्रतिरोधी कैंसर कोशिकाओं को मात देने की कोशिश कर रहे हैं, लेकिन कैंसर आमतौर पर अनुकूलन करने का कोई न कोई तरीका ढूंढ ही लेता है। एक नया अध्ययन बताता है कि इस प्रतिरोध को रोकने की कुंजी न केवल दवा की रासायनिक संरचना में है, बल्कि उस भौतिक आकार में भी है जो प्रोटीन तब लेते हैं जब वे आपस में जुड़ते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब फेफड़ों की कैंसर कोशिकाएं मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो जाती हैं, तो उनकी सतह पर मौजूद उत्परिवर्तित प्रोटीन इस बात को बदल देते हैं कि वे कैसे समूह बनाते हैं। सामान्य जोड़ों के बजाय, वे तीन के समूहों में व्यवस्थित होते हैं। यह विशिष्ट तीन-भाग वाली संरचना एक ढाल के रूप में कार्य करती है, जो कैंसर को उन दवाओं से बचाती है जो सामान्य रूप से इसे मार सकती हैं। इन तीन-भाग वाले समूहों को वापस जोड़ों में तोड़ने का तरीका खोजकर, शोधकर्ताओं ने प्रतिरोधी कैंसर को फिर से उपचार के प्रति संवेदनशील बनाने का एक तरीका खोज निकाला।
रदरफोर्ड एप्पलटन प्रयोगशाला और जिनेवा विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों के नेतृत्व वाली टीम ने T790M के रूप में ज्ञात एक विशिष्ट प्रकार के फेफड़ों के कैंसर उत्परिवर्तन पर ध्यान केंद्रित किया। यह उत्परिवर्तन इसलिए कुख्यात है क्योंकि यह गेफिटिनिब (gefitinib) जैसी पहली पीढ़ी की दवाओं के उपचार के बाद रोगियों में दिखाई देता है, जिससे वे दवाएं बेकार हो जाती हैं। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों होता है, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन को उन्नत इमेजिंग तकनीकों के साथ जोड़ा जो जीवित कोशिकाओं की सतह पर व्यक्तिगत प्रोटीनों को देख सकती थीं। उन्होंने पाया कि सामान्य, स्वस्थ कोशिकाओं में, या प्रारंभिक कैंसर उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं में, रिसेप्टर्स जोड़े बनाते हैं। ये जोड़े कोशिका वृद्धि को चलाने वाली मानक कार्यात्मक इकाइयाँ हैं। हालांकि, T790M उत्परिवर्तन वाले प्रतिरोधी कोशिकाओं में, प्रोटीन एक अलग आकार बनाते हैं: एक ट्राइमर, या तीन का समूह।
इन प्रतिरोधी समूहों में, दो प्रोटीन एक मानक जोड़ा बनाते हैं, लेकिन तीसरा प्रोटीन पीछे से उनके साथ जुड़ जाता है, जिससे एक स्थिर तीन-भाग वाली संरचना बन जाती है। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके यह परीक्षण किया कि ये आकार कितने स्थिर थे। उन्होंने पाया कि यह तीन-भाग वाली व्यवस्था अविश्वसनीय रूप से मजबूत थी और इसे तोड़ना कठिन था। यह सिद्ध करने के लिए कि यही विशिष्ट आकार दवा प्रतिरोध का कारण था, उन्होंने एक सूक्ष्म जेनेटिक प्रयोग किया। उन्होंने प्रतिरोधी कैंसर कोशिकाओं के डीएनए में एक एकल, सूक्ष्म परिवर्तन किया। यह परिवर्तन तीसरे प्रोटीन को जोड़े के साथ जुड़ने से रोकने के लिए बनाया गया था। जब उन्होंने ऐसा किया, तो तीन-भाग वाले समूह टूट गए, और प्रोटीन वापस सरल जोड़ों के रूप में बन गए।
इस जेनेटिक स्विच के परिणाम नाटकीय थे। जब कैंसर कोशिकाओं को ट्रिपलेट्स के बजाय जोड़े बनाने के लिए मजबूर किया गया, तो उनका व्यवहार पूरी तरह से बदल गया। प्रयोगशाला परीक्षणों में, इन संशोधित कोशिकाओं द्वारा संचालित ट्यूमर मूल प्रतिरोधी ट्यूमर की तुलना में बहुत धीमी गति से बढ़े। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि जब शोधकर्ताओं ने इन संशोधित कोशिकाओं के साथ गेफिटिनिब नामक दवा का उपयोग किया, जो पहले विफल रही थी, तो वह प्रभावी ढंग से काम करने लगी। ट्यूमर का बढ़ना रुक गया, और उन्हें ले जाने वाले जीव काफी लंबे समय तक जीवित रहे। इसने पुष्टि की कि तीन-भाग वाली संरचना केवल एक दुष्प्रभाव नहीं थी, बल्कि वह केंद्रीय तंत्र थी जो कैंसर को उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनाती थी।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि यह संरचनात्मक परिवर्तन कैंसर कोशिका के आंतरिक संकेतों को कैसे पुनर्गठित करता है। जब प्रोटीनों को वापस जोड़ों में बदलने के लिए मजबूर किया गया, तो कोशिका की आंतरिक तनाव प्रतिक्रिया सक्रिय हो गई। शोधकर्ताओं ने देखा कि कोशिका p53 नामक प्रोटीन का अधिक उत्पादन करने लगी, जो एक ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य करता है, और उस प्रोटीन का कम उत्पादन करने लगी जो कैंसर को जीवित रहने में मदद करता है। कोशिकाओं ने मेटाबॉलिक स्ट्रेस (चयापचय तनाव) के लक्षण भी दिखाए, जिसमें उनके पावरहाउस, माइटोकॉन्ड्रिया, क्षतिग्रस्त हो गए। अनिवार्य रूप से, तीन-भाग वाली संरचना को तोड़कर, शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिका को अपनी कमजोरी पहचानने के लिए मजबूर किया, जिससे एक ऐसी श्रृंखला शुरू हुई जिसने इसकी वृद्धि को धीमा कर दिया और इसे मौजूदा दवाओं के प्रति संवेदनशील बना दिया।
यह खोज दवा प्रतिरोध के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करती है। एक नए उत्परिवर्तन से लड़ने के लिए पूरी तरह से नई दवा डिजाइन करने के बजाय, शोधकर्ताओं ने दिखाया कि प्रोटीनों के जुड़ने के तरीके को लक्षित करना एक शक्तिशाली रणनीति हो सकती है। उन्होंने प्रदर्शित किया कि उस इंटरफेस को बाधित करके जहाँ तीसरा प्रोटीन जोड़े से जुड़ता है, प्रतिरोध को उलटा जा सकता है। अध्ययन सुझाव देता है कि भविष्य में, उपचारों को विशेष रूप से इन तीन-भाग वाले समूहों को तोड़ने के लिए डिजाइन किया जा सकता है, जिससे संभावित रूप से पुराने, सस्ते ड्रग्स फिर से प्रतिरोधी कैंसर पर काम कर सकें। हालांकि शोध सेल कल्चर और पशु मॉडलों में किया गया था, लेकिन निष्कर्षों ने यह स्पष्ट ब्लूप्रिंट प्रदान किया है कि कैंसर प्रोटीनों की भौतिक वास्तुकला को कैसे लक्षित किया जाए। यह रेखांकित करता है कि इन आणविक मशीनों के भौतिक आकार और संयोजन को समझना उनके रासायनिक संगठन को समझने जितना ही महत्वपूर्ण है, जो फेफड़ों के कुछ सबसे जिद्दी प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए एक नया मार्ग खोलता है।
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