Disrupting aberrant EGFR catalytic trimers reverses T790M gefitinib resistance
Questo studio rivela che la resistenza al gefitinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione EGFR è guidata da aberranti trimeri catalitici privi di ligando, e dimostra che la disruzione genetica di questi trimeri riportandoli a dimeri inverte la resistenza e rallenta la progressione tumorale.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Nel corpo umano, le cellule si affidano a una sofisticata rete di comunicazione per sapere quando crescere e quando fermarsi. Uno dei messaggeri più importanti in questo sistema è una proteina chiamata recettore del fattore di crescita epidermico, o EGFR. Immaginate questa proteina come una minuscola antenna situata sulla superficie di una cellula. Quando riceve un segnale specifico dall'esterno, attiva un interruttore all'interno della cellula che dice alla cellula di dividersi. Nelle persone sane, questo processo è strettamente controllato. Tuttavia, in una parte significativa dei casi di tumore al polmone, il codice genetico per questa antenna è mutato. Queste mutazioni causano il blocco dell'antenna in posizione "on", inviando segnali costanti alla cellula affinché cresca, anche in assenza di un segnale esterno. Questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori. Sebbene i medici abbiano sviluppato farmaci per spegnere questi interruttori, le cellule cancerose spesso evolvono per resistere a questi trattamenti, trovando nuovi modi per mantenere vivo il segnale di crescita.
Per decenni, gli scienziati hanno cercato di superare in astuzia queste cellule cancerose resistenti progettando farmaci migliori, ma il cancro trova solitamente un modo per adattarsi. Uno studio recente suggerisce che la chiave per fermare questa resistenza non risiede solo nella struttura chimica del farmaco, ma nella forma fisica che le proteine assumono quando si aggregano tra loro. I ricercatori hanno scoperto che, quando le cellule di tumore al polmone diventano resistenti ai trattamenti standard, le proteine mutate sulla loro superficie cambiano il modo in cui si raggruppano. Invece di formare le solite coppie, si assemblano in gruppi di tre. Questa specifica struttura a tre parti agisce come uno scudo, proteggendo il cancro dai farmaci che normalmente lo ucciderebbero. Capendo come riportare questi gruppi di tre elementi a essere semplici coppie, i ricercatori hanno trovato un modo per rendere nuovamente vulnerabile il cancro resistente al trattamento.
Il team, guidato da scienziati del Rutherford Appleton Laboratory e dell'Università di Ginevra, si è concentrato su un tipo specifico di mutazione del tumore al polmone nota come T790M. Questa mutazione è nota perché appare nei pazienti dopo essere stati trattati con farmaci di prima generazione come il gefitinib, rendendo tali farmaci inutili. Per capire perché ciò accada, i ricercatori hanno combinato simulazioni al computer con tecniche di imaging avanzate che potevano vedere le singole proteine sulla superficie delle cellule viventi. Hanno scoperto che, nelle cellule normali e sane, o nelle cellule con la mutazione tumorale iniziale, i recettori formano coppie. Queste coppie sono le unità operative standard che guidano la crescita cellulare. Tuttavia, nelle cellule resistenti che portano la mutazione T790M, le proteine formano una forma diversa: un trimero, ovvero un gruppo di tre.
In questi gruppi resistenti, due delle proteine formano una coppia standard, ma una terza proteina si attacca a loro dal retro, creando una stabile struttura a tre parti. I ricercatori hanno utilizzato modelli informatici per testare quanto fossero stabili queste forme. Hanno scoperto che questa disposizione a tre parti era incredibilmente forte e difficile da rompere. Per dimostrare che questa specifica forma fosse la causa della resistenza al farmaco, hanno eseguito un delicato esperimento genetico. Hanno introdotto un singolo, minuscolo cambiamento nel DNA delle cellule cancerose resistenti. Questo cambiamento era progettato per impedire alla terza proteina di attaccarsi alla coppia. Quando hanno fatto questo, i gruppi di tre elementi si sono sciolti e le proteine sono tornate a formare semplici coppie.
I risultati di questo interruttore genetico sono stati drammatici. Quando le cellule cancerose sono state costrette a formare coppie invece di triplette, il loro comportamento è cambiato completamente. Nei test di laboratorio, i tumori guidati da queste cellule modificate crescevano molto più lentamente rispetto ai tumori resistenti originali. Ancora più importante, quando i ricercatori hanno trattato queste cellule modificate con il farmaco gefitinib, che precedentemente aveva fallito nel fermare il cancro, il farmaco ha funzionato efficacemente. I tumori hanno smesso di crescere e gli animali che li ospitavano sono sopravvissuti significativamente più a lungo. Ciò ha confermato che la struttura a tre parti non era solo un effetto collaterale, ma il meccanismo centrale che permetteva al cancro di resistere al trattamento.
Lo studio ha anche rivelato come questo cambiamento strutturale riprogrammi i segnali interni della cellula cancerosa. Quando le proteine sono state riportate forzatamente a formare coppie, la risposta allo stress interno della cellula è stata attivata. I ricercatori hanno osservato che la cellula ha iniziato a produrre di più una proteina chiamata p53, che agisce come soppressore tumorale, e meno una proteina che aiuta il cancro a sopravvivere. Le cellule hanno anche mostrato segni di stress metabolico, con i loro centri energetici, i mitocondri, che risultavano danneggiati. Essenzialmente, rompendo la struttura a tre parti, i ricercatori hanno costretto la cellula cancerosa a riconoscere la propria vulnerabilità, innescando una reazione a catena che ha rallentato la sua crescita e l'ha resa suscettibile ai medicinali esistenti.
Questa scoperta offre un nuovo modo di pensare alla resistenza ai farmaci. Invece di cercare di progettare un farmaco completamente nuovo per combattere una nuova mutazione, i ricercatori hanno dimostrato che colpire il modo in cui le proteine si uniscono può essere una strategia potente. Hanno dimostrato che interrompere l'interfaccia specifica in cui la terza proteina si attacca alla coppia può invertire la resistenza. Lo studio suggerisce che in futuro le terapie potrebbero essere progettate per rompere specificamente questi gruppi di tre parti, permettendo potenzialmente a farmaci più vecchi e meno costosi di funzionare di nuovo sui tumori resistenti. Sebbene la ricerca sia stata condotta in colture cellulari e modelli animali, i risultati forniscono una chiara tabella di marcia su come colpire l'architettura fisica delle proteine tumorali. Evidenzia che comprendere la forma e l'assemblaggio di queste macchine molecolari è critico quanto comprenderne la composizione chimica, aprendo una nuova strada per il trattamento di alcune delle forme più ostinate di tumore al polmone.
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