Disrupting aberrant EGFR catalytic trimers reverses T790M gefitinib resistance
这项研究揭示了 EGFR 突变型非小细胞肺癌中的吉非替尼耐药是由异常的无配体催化三聚体驱动的，并证明了通过遗传手段将这些三聚体破坏回二聚体可以逆转耐药性并减缓肿瘤进展。
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在人体内，细胞依赖一套复杂的通信网络来了解何时生长以及何时停止。在这个系统中，最重要的信使之一是一种被称为表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质。可以将这种蛋白质想象成位于细胞表面的一个微型天线。当它接收到来自外部的特定信号时，就会激活细胞内部的一个开关，从而告诉细胞进行分裂。在健康的人体中，这个过程是受到严格控制的。然而，在很大一部分肺癌病例中，这个“天线”的遗传代码发生了突变。这些突变导致天线一直卡在“开启”位置，即使没有外部信号，也会不断发送生长信号。这种不受控制的生长会导致肿瘤的形成。虽然医生已经开发出了药物来关闭这些开关，但癌细胞经常进化出抵抗这些治疗的方法，寻找保持生长信号活跃的新途径。
几十年来，科学家们一直试图通过设计更好的药物来智斗这些具有抗药性的癌细胞，但癌症通常总能找到适应的方法。一项新的研究表明，阻止这种抗药性的关键不仅在于药物的化学结构，还在于蛋白质聚集时所呈现的物理形状。研究人员发现，当肺癌细胞对标准治疗产生抗药性时，它们表面的突变蛋白质改变了它们的组合方式。它们不再形成通常的配对，而是组装成三部分的群体。这种特定的三部分结构就像一面盾牌，保护癌症免受原本可以杀死它的药物的影响。通过弄清楚如何将这些三部分群体重新拆解回配对状态，研究人员发现了一种让抗药性癌细胞重新对治疗变得脆弱的方法。
由拉瑟福德·阿普尔顿实验室（Rutherford Appleton Laboratory）和日内瓦大学科学家领导的研究小组，将重点放在了一种被称为 T790M 的特定肺癌突变上。这种突变之所以声名狼藉，是因为它出现在接受过第一代药物（如吉非替尼/gefitinib）治疗的患者身上，使得这些药物失效。为了理解为什么会发生这种情况，研究人员将计算机模拟与能够观察活细胞表面单个蛋白质的高级成像技术相结合。他们发现，在正常健康细胞或带有初始癌症突变的细胞中，受体会形成配对。这些配对是驱动细胞生长的标准工作单元。然而，在带有 T790M 突变的抗药性细胞中，蛋白质形成了另一种形状：三聚体，即一个三部分的群体。
在这些抗药性群体中，两个蛋白质形成一个标准的配对，但第三个蛋白质从背面附着在它们上面，创造出一个稳定的三部分结构。研究人员使用计算机模型测试了这些形状的稳定性。他们发现，这种三部分排列极其稳固，难以拆解。为了证明这种特定的形状正是导致药物抗性的原因，他们进行了一项精细的遗传实验。他们对抗药性癌细胞的 DNA 进行了微小的改动。这一改动旨在防止第三个蛋白质附着在配对之上。当他们这样做时，三部分群体便瓦解了，蛋白质也恢复为形成简单的配对。
这一遗传开关的结果是戏剧性的。当癌细胞被强制形成配对而非三部分结构时，它们的行为发生了彻底改变。在实验室测试中，由这些改良细胞驱动的肿瘤比原始抗药性肿瘤生长得慢得多。更重要的是，当研究人员用吉非太尼（gefitinib）治疗这些改良细胞时——这种药物此前曾无法阻止癌症——药物发挥了有效作用。肿瘤停止了生长，携带这些肿瘤的动物存活时间显著延长。这证实了这种三部分结构不仅仅是一个副作用，而是允许癌症产生抗药性的核心机制。
这项研究还揭示了这种结构变化是如何重构癌细胞内部信号的。当蛋白质被强制回退到配对状态时，细胞的内部应激反应被激活了。研究人员观察到，细胞开始产生更多一种被称为 p53 的蛋白质（它作为一种肿瘤抑制因子），并减少一种有助于癌症生存的蛋白质。细胞还表现出代谢应激的迹象，其能量工厂——线粒体——受到了损伤。本质上，通过打破这种三部分结构，研究人员迫使癌细胞识别自身的脆弱性，触发了一系列反应，从而减缓了其生长速度，并使其对现有药物变得敏感。
这一发现提供了一种看待药物抗性的新思维方式。研究人员并没有试图设计一种全新的药物来对抗新的突变，而是展示了针对蛋白质如何粘合在一起这一策略可能是非常强大的。他们证明了，破坏第三个蛋白质附着在配对之上的特定界面，可以逆转抗药性。研究表明，在未来，疗法可以专门设计用于打破这些三部分群体，从而有可能让旧的、更便宜的药物重新对抗耐药性癌症。虽然这项研究是在细胞培养和动物模型中进行的，但其发现为如何针对癌症蛋白质的物理架构提供了清晰的蓝图。它强调了理解这些分子机器的形状和组装方式，与理解它们的化学组成同样重要，这为治疗某些最顽固的肺癌形式开辟了一条新路径。
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