Title: Unilateral loss of tyrosine hydroxylase in adult midbrain dopaminergic neurons reveals reduction to neuregulin1 in rat model of acute dopaminergic dysfunction

डोपामाइन मस्तिष्क में एक रासायनिक संदेशवाहक है जो हमें सहजता से चलने और पुरस्कार की संतुष्टि महसूस करने में मदद करता है। यह मस्तिष्क के एक विशिष्ट क्षेत्र में उत्पन्न होता है जिसे मिडब्रेन (मध्यमस्तिष्क) कहा जाता है, जहाँ विशेष कोशिकाएँ कारखानों की तरह कार्य करती हैं, इस महत्वपूर्ण पदार्थ का संश्लेषण करती हैं और इसे मस्तिष्क के अन्य भागों में लंबी, पतली तारों के माध्यम से भेजती हैं। जब ये कोशिकाएँ काम करना बंद कर देती हैं या मर जाती हैं, तो इसका परिणाम अक्सर गति नियंत्रण की विनाशकारी हानि होता है, जो पार्किंसंस रोग की एक पहचान है। दशकों से, वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि शारीरिक लक्षण प्रकट होने से बहुत पहले, इस गिरावट के शुरुआती चरणों में क्या होता है। चुनौती यह रही है कि अधिकांश पशु मॉडल या तो सूक्ष्म प्रारंभिक परिवर्तनों को देखने के लिए मस्तिष्क को बहुत तेज़ी से नुकसान पहुँचाते हैं या वे एक टूटी हुई प्रणाली के साथ पैदा होते हैं, जो उन मनुष्यों की वास्तविकता को नहीं दर्शाता है जो जीवन के उत्तरार्ध में यह क्षमता खो देते हैं।

इस पहेली को सुलझाने के लिए, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन ड्रग एब्जूस के शोधकर्ताओं ने वयस्क चूहों में मस्तिष्क का अध्ययन करने का एक नया तरीका विकसित किया। उन्होंने एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग करके मस्तिष्क के केवल एक तरफ डोपामाइन के उत्पादन को बंद कर दिया, जो मानव रोगियों में देखे जाने वाले धीमे, शुरुआती नुकसान की नकल करता है। ऐसा करके, वे एक ही जानवर के भीतर उपचारित पक्ष की तुलना स्वस्थ पक्ष से कर सके, जिससे उन्हें परेशानी की सबसे शुरुआती आणविक आहटों को पहचानने में मदद मिली। उनका कार्य प्रकट करता है कि मस्तिष्क अपने आंतरिक निर्देशों को तब बदलना शुरू कर देता है जब प्राप्त करने वाले क्षेत्रों में रासायनिक आपूर्ति पूरी तरह समाप्त नहीं होती, और यह एक विशिष्ट प्रोटीन की ओर संकेत करता है जो एक संभावित प्रारंभिक चेतावनी संकेत के रूप में तेजी से गिरता है।

टीम ने उस एंजाइम को लक्षित करके शुरुआत की जो डोपामाइन बनाने के लिए जिम्मेदार है, जिसे टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलसे (tyrosine hydroxylase) नामक अणु कहा जाता है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, यह एंजाइम द्वारपाल की तरह कार्य करता है, जिससे कोशिका न्यूरोट्रांसमीटर का उत्पादन कर पाती है। शोधकर्ताओं ने मिडब्रेन में एक वायरस इंजेक्ट किया जो एक आनुवंशिक मार्गदर्शक (genetic guide) ले जाता था। यह मार्गदर्शक आणविक कैंची की तरह कार्य करता था, जो उस जीन को काट देता है जो एंजाइम को कोड करता है, जिससे लक्षित कोशिकाओं में कारखाना प्रभावी रूप से बंद हो जाता है। उन्होंने मस्तिष्क के एक तरफ यह मार्गदर्शक इंजेक्ट किया और दूसरी तरफ एक हानिरहित नियंत्रण मार्गदर्शक इंजेक्ट किया। दो सप्ताह बाद, उन्होंने पाया कि उपचारित पक्ष पर एंजाइम 90 प्रतिशत से अधिक गायब हो गया था, फिर भी कोशिकाएँ स्वयं जीवित और मौजूद थीं।

सबसे आश्चर्यजनक बात यह थी कि इसके बाद क्या हुआ। भले ही मिडब्रेन में कारखाने ने डोपामाइन बनाना बंद कर दिया था, लेकिन मस्तिष्क के प्राप्त करने वाले क्षेत्र, जिसे स्ट्रिएटम (striatum) कहा जाता है, में डोपामाइन के स्तर में कोई तत्काल गिरावट नहीं देखी गई। प्राप्त करने वाले क्षेत्र में रासायनिक आपूर्ति स्थिर रही, और डोपामाइन रिलीज को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले विद्युत संकेत अपरिवर्तित रहे। यह इंगित करता कि प्रणाली इस कमी को थोड़े समय के लिए बफर (buffer) कर सकती है, जिससे प्राप्त करने वाला क्षेत्र सामान्य रूप से कार्य करता रहता है, भले ही स्रोत विफल हो रहा हो। हालाँकि, शोधकर्ताओं को संदेह था कि कारखाने में व्याप्त सन्नाटा पहले से ही आसपास की कोशिकाओं के व्यवहार को बदल देने वाला एक संदेश भेज रहा है।

इन संदेशों को सुनने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक ऐसी तकनीक का उपयोग किया जो व्यक्तिगत कोशिकाओं के नाभिक (nuclei) के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ती है। उन्होंने यह देखने के लिए मिडब्रेन और स्ट्रिएटम दोनों का परीक्षण किया कि कौन से जीन चालू या बंद हो रहे हैं। उन्होंने पाया कि जबकि डोपामाइन बनाने वाली कोशिकाओं के अपने आनुवंशिक कोड में बहुत कम परिवर्तन हुए थे, उनके आसपास की कोशिकाएं तीव्रता से प्रतिक्रिया कर रही थीं। मिडब्रेन में, न्यूरॉन्स का समर्थन करने वाली कोशिकाओं और तंत्रिका तंतुओं (nerve fibers) को इंसुलेट करने वाली कोशिकाओं ने अपने आनुवंशिक कार्यक्रमों को बदलना शुरू कर दिया। स्ट्रिएटम में, डोपामाइन संकेतों को प्राप्त करने वाली कोशिकाओं ने भी अपना व्यवहार बदला, अपनी आंतरिक मशीनरी को बदलते हुए, भले ही उन्हें प्राप्त होने वाले डोपामाइन के स्तर में अभी तक गिरावट नहीं आई थी।

सबसे महत्वपूर्ण खोज न्यूरेगुलिन1 (neuregulin1) नामक प्रोटीन में आई तीव्र गिरावट थी। यह प्रोटीन एक ग्रोथ फैक्टर है जो न्यूरॉन्स को बढ़ने, जुड़ने और अपनी मजबूती बनाए रखने में मदद करता है। डोपामाइन बनाने वाली कोशिकाओं में, जहाँ एंजाइम को अक्षम कर दिया गया था, न्यूरेगुलिन1 का स्तर बीस गुना से अधिक गिर गया। यह भारी कमी एंजाइम को अक्षम करने के केवल दो सप्ताह के भीतर हुई, और यह प्राप्त करने वाले क्षेत्र में कोशिका मृत्यु या डोपामाइन की हानि से पहले हुई। शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के ऊतकों में सीधे प्रोटीन को मापकर इस गिरावट की पुष्टि की, जिसमें उपचारित पक्ष में स्वस्थ पक्ष की तुलना में स्पष्ट सत्ताईस प्रतिशत की कमी पाई गई।

अध्ययन का सुझाव है कि न्यूरेगुलिन1 की यह हानि केवल एक दुष्प्रभाव नहीं है, बल्कि एक प्रमुख घटना है जो मस्तिष्क में देखे जाने वाले व्यापक परिवर्तनों को ट्रिगर कर सकती है। क्योंकि यह प्रोटीन तंत्रिका कनेक्शनों को स्थिर रखने और अन्य कोशिकाओं को संवाद करने में मदद करने के लिए महत्वपूर्ण है, इसकी अचानक अनुपस्थिति यह समझा सकती है कि क्यों स्ट्रिएटम की आसपास की कोशिकाओं ने अपने आनुवंशिक निर्देशों को बदलना शुरू कर दिया। इन परिवर्तनों में शामिल था कि कोशिकाएं कैल्शियम को कैसे संभालती हैं और वे अपने कनेक्शनों को कैसे व्यवस्थित करती हैं, ऐसे परिवर्तन जो पार्किंसंस रोग के बाद के चरणों में अक्सर देखे जाते हैं। तथ्य यह है कि ये परिवर्तन प्राप्त करने वाले क्षेत्र में डोपामाइन के स्तर गिरने से पहले ही दिखाई दिए, यह सुझाव देता है कि न्यूरेगुलिन1 की हानि रोग प्रक्रिया का एक प्रारंभिक मार्कर हो सकती है, जो तब भी दिखाई देती है जब सतह पर प्रणाली सामान्य दिखती है।

यह नया मॉडल डोपामाइन की कमी के छिपे हुए शुरुआती चरणों की एक खिड़की खोलता है जिसे पिछले मॉडल नहीं दिखा सके। वयस्क चूहों में एंजाइम को बंद करके, बजाय इसके कि मस्तिष्क को विषाक्त पदार्थों से नुकसान पहुँचाया जाए या उन जानवरों का अध्ययन किया जाए जो बिना इस प्रणाली के पैदा हुए हैं, शोधकर्ताओं ने उस संक्रमण काल को पकड़ा है जो मानव अनुभव की नकल करता है। उन्होंने पाया कि मस्तिष्क रासायनिक आपूर्ति खत्म होने का इंतजार नहीं करता, बल्कि वह बदलने के लिए तैयार हो जाता है; इसके बजाय, स्रोत कोशिकाओं में एक एकल ग्रोथ फैक्टर की हानि आसपास के नेटवर्क में आनुवंशिक समायोजन की एक श्रृंखला को शुरू कर देती है। हालांकि यह अध्ययन यह साबित नहीं करता है कि यही पार्किंसंस का एकमात्र कारण है, लेकिन यह एक विशिष्ट, मापने योग्य परिवर्तन की पहचान करता है जो प्रक्रिया में बहुत पहले होता है, जिससे वैज्ञानिकों को यह जांचने के लिए एक नया लक्ष्य मिलता है कि नुकसान अपरिवर्तनीय होने से पहले हस्तक्षेप कैसे किया जाए।