Title: Unilateral loss of tyrosine hydroxylase in adult midbrain dopaminergic neurons reveals reduction to neuregulin1 in rat model of acute dopaminergic dysfunction

Dopamine is een chemische boodschapper in de hersenen die ons helpt om met gemak te bewegen en de voldoening van een beloning te voelen. Het wordt geproduceerd in een specifiek gebied van de hersenen, de middenhersenen, waar gespecialiseerde cellen fungeren als fabrieken die deze vitale stof synthetiseren en het via lange, dunne draden naar andere delen van de hersenen sturen. Wanneer deze cellen stoppen met werken of afsterven, is het resultaat vaak een verwoestend verlies van bewegingscontrole, een kenmerk van de ziekte van Parkinson. Decennialang hebben wetenschappers gestreden om te begrijpen wat er gebeurt in de zeer vroege stadia van dit verval, lang voordat de fysieke symptomen verschijnen. De uitdaging was dat de meeste diermodellen ofwel de hersenen te snel beschadigen om de subtiele vroege veranderingen te zien, ofwel geboren zijn met een defect systeem, wat niet de realiteit weerspiegelt van mensen die deze vaardigheid later in hun leven verliezen.

Om dit puzzelstuk op te lossen, ontwikkelden onderzoekers van het National Institute on Drug Abuse een nieuwe manier om de hersenen van volwassen ratten te bestuderen. Ze gebruikten een precieze genetische tool om de productie van dopamine in slechts één zijde van de hersenen uit te schakelen, waarmee ze de langzame, vroege achteruitgang nabootsen die bij menselijke patiënten wordt gezien. Door dit te doen, konden ze de behandelde zijde vergelijken met de gezonde zijde binnen hetzelfde dier, waardoor ze de vroegste moleculaire fluisteringen van problemen konden opsporen. Hun werk onthult dat de hersenen hun interne instructies beginnen te veranderen lang voordat de chemische voorraad in de ontvangende gebieden opraakt, en het wijst naar een specifiek eiwit dat scherp daalt als een potentieel vroeg waarschuwingssignaal.

Het team begon door zich te richten op het enzym dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van dopamine, een molecuul genaamd tyrosinehydroxylase. In een gezonde hersenpan fungeert dit enzym als de poortwachter, waardoor de cel de neurotransmitter kan produceren. De onderzoekers injecteerden een virus dat een genetische gids draagt in de middenhersenen van volwassen ratten. Deze gids fungeerde als een moleculaire schaar, die het gen dat codeert voor het enzym doorknipte, waardoor de fabriek in de doelcellen effectief werd uitgeschakeld. Ze injecteerden één zijde van de hersenen met deze gids en de andere zijde met een onschadelijke controlegids. Twee weken later stelden ze vast dat het enzym met meer dan 90 procent was verdwenen aan de behandelde zijde, terwijl de cellen zelf nog steeds leefden en aanwezig waren.

Wat het meest verrassend was, was wat er daarna gebeurde. Ondanks dat de fabriek in de middenhersenen gestopt was met de productie van dopamine, vertoonde het ontvangende gebied van de hersenen, bekend als het striatum, geen onmiddellijke daling in dopaminegehalten. De chemische voorraad in het ontvangende gebied bleef stabiel, en de elektrische signalen die worden gebruikt om de afgifte van dopamine te meten, waren onveranderd. Dit gaf aan dat het systeem het verlies voor een korte tijd kon bufferen, waardoor het ontvangende gebied normaal bleef functioneren terwijl de bron faalde. De onderzoekers vermoedden echter dat de stilte in de fabriek al een boodschap verstuurde die het gedrag van de omliggende cellen veranderde.

Om deze berichten te horen, gebruikten de wetenschappers een techniek die de genetische instructies binnen de kernen van individuele cellen leest. Ze onderzochten zowel de middenhersenen als het striatum om te zien welke genen aan of uit werden gezet. Ze ontdekten dat terwijl de dopamine-producerende cellen zeer weinig veranderingen in hun eigen genetische code vertoonden, de cellen om hen heen sterk reageerden. In de middenhersenen begonnen de cellen die neuronen ondersteunen en de cellen die zenuwvezels isoleren hun genetische programma's te wijzigen. In het striatum veranderden ook de cellen die dopamine-signalen ontvangen hun gedrag, waarbij ze hun interne machinerie aanpasten, zelfs voordat de dopaminegehalten die zij ontvingen waren gedaald.

De meest significante ontdekking was een scherpe daling van een eiwit genaamd neuregulin1. Dit eiwit is een groeifactor die neuronen helpt te groeien, te verbinden en hun kracht te behouden. In de dopamine-producerende cellen waar het enzym was uitgeschakeld, kelderden de niveaus van neuregulin1 met meer dan twintigmaal. Deze massale reductie vond snel plaats, slechts twee weken nadat het enzym werd uitgeschakeld, en dit gebeurde vóór enige celdood of verlies van dopamine in het ontvangende gebied. De onderzoekers bevestigden deze daling door het eiwit direct in het hersenweefsel te meten, waarbij ze een duidelijke reductie van achtentwintig procent vonden aan de behandelde zijde vergeleken met de gezonde zijde.

De studie suggereert dat dit verlies van neuregulin1 niet slechts een bijeffect is, maar een sleutelgebeurtenis die de bredere veranderingen in de hersenen kan triggeren. Omdat dit eiwit cruciaal is voor het stabiel houden van zenuwverbindingen en voor het helpen van andere cellen om te communiceren, zou de plotselinge afwezigheid ervan kunnen verklaren waarom de omliggende cellen in het striatum hun genetische instructies begonnen te veranderen. Deze veranderingen omvatten verschuivingen in hoe cellen calcium verwerken en hoe ze hun verbindingen organiseren, aanpassingen die vaak worden gezien in latere stadia van de ziekte van Parkinson. Het feit dat deze veranderingen verschenen voordat de dopaminegehalten in het ontvangende gebied daalden, suggereert dat het verlies van neuregulin1 een vroeg marker kan zijn van het ziekteproces, dat verschijnt terwijl het systeem er aan de oppervlakte nog normaal uitziet.

Dit nieuwe model biedt een venster op de verborgen vroege stadia van dopamineverlies die eerdere modellen niet konden tonen. Door de enzym in volwassen ratten uit te schakelen in plaats van de hersenen te beschadigen met toxines of dieren te bestuderen die geboren zijn zonder het systeem, hebben de onderzoekers een overgangsmoment gevangen dat de menselijke ervaring van het ontwikkelen van de ziekte weerspiegelt. Ze ontdekten dat de hersenen niet wachten tot de chemische voorraad opraakt voordat ze beginnen te veranderen; in plaats daarvan zet het verlies van een enkele groeifactor in de broncellen een kettingreactie van genetische aanpassingen in gang in het omliggende netwerk. Hoewel de studie niet bewijst dat dit de enige oorzaak van Parkinson is, identificeert het een specifieke, meetbare verandering die heel vroeg in het proces optreedt, wat een nieuw doelwit biedt voor wetenschappers om te onderzoeken hoe men kan ingrijpen voordat de schade onomkeerbaar wordt.