Title: Unilateral loss of tyrosine hydroxylase in adult midbrain dopaminergic neurons reveals reduction to neuregulin1 in rat model of acute dopaminergic dysfunction
本研究利用一种新型的基于 CRISPR 的大鼠模型，诱导成年中脑多巴胺能神经元发生急性、单侧性的酪氨酸羟化酶缺失，从而揭示了中脑和纹状体中早期的转录变化先于可检测到的纹状体多巴胺耗竭，且这些变化以神经营养因子神经调节蛋白1（neuregulin1）的显著减少为特征。
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多巴胺是大脑中的一种化学信使，它帮助我们能够轻松地活动并感受到奖励带来的满足感。它产生于大脑中一个被称为中脑的特定区域，那里的专门细胞就像工厂一样，合成这种至关重要的物质，并将其沿着长而细的导线发送到大脑的其他部分。当这些细胞停止工作或死亡时，结果往往是运动控制能力的毁灭性丧失，这是帕金森病的一个显著特征。几十年来，科学家们一直难以理解在身体症状出现之前的极早期阶段，大脑究竟发生了什么。挑战在于，大多数动物模型要么破坏大脑的速度太快，无法观察到微妙的早期变化；要么是天生系统受损，这并不符合人类在成年后才逐渐失去这种能力的现实情况。
为了解开这个谜团，美国国家药物滥用研究所的研究人员开发了一种研究成年大鼠大脑的新方法。他们使用了一种精确的遗传工具，仅在脑的一侧关闭多巴胺的产生，从而模拟人类患者身上所见的缓慢、早期的流失过程。通过这样做，他们可以在同一只动物体内将处理的一侧与健康的一侧进行比较，从而能够捕捉到最早的分子层面的异常信号。他们的工作表明，在大脑接收区域的化学供应枯竭之前，大脑就已经开始改变其内部指令，并且研究指向了一种水平大幅下降的特定蛋白质，将其作为一种潜在的早期预警信号。
研究团队首先针对负责制造多巴胺的酶——一种被称为酪氨酸羟化酶的分子展开研究。在健康的大脑中，这种酶充当守门员，允许细胞生产这种神经递质。研究人员向成年大鼠的中脑注射了一种携带遗传引导子的病毒。这个引导子就像一把分子剪刀，切割编码该酶的基因，从而有效地关闭了目标细胞中的“工厂”。他们在脑的一侧注入了这种引导子，而在另一侧注入了无害的对照引导子。两周后，他们发现处理侧的酶减少了9al 90%以上，但细胞本身仍然存活且存在。
最令人惊讶的是接下来的情况。尽管中脑中的“工厂”已经停止生产多巴胺，但大脑的接收区域（即纹状体）并没有立即出现多巴胺水平的下降。接收区域的化学供应保持稳定，用于测量多巴胺释放的电信号也没有改变。这表明该系统可以在短时间内缓冲这种损失，即使在来源失效时也能让接收区域正常运作。然而，研究人员怀疑，工厂的沉默已经在向周围的细胞传递某种改变其行为的信息。
为了倾听这些信息，科学家们使用了一种可以读取单个细胞细胞核内遗传指令的技术。他们检查了中脑和纹状体，以观察哪些基因正在被开启或关闭。他们发现，虽然产生多巴胺的细胞自身的遗传代码变化很少，但它们周围的细胞却反应强烈。在中脑中，支持神经元的细胞和绝缘神经纤维的细胞都开始改变其遗传程序。在纹状体中，接收多巴胺信号的细胞也改变了它们的行为，即便它们接收到的多巴胺水平尚未下降，其内部机制也发生了转变。
最重要的发现是一种名为神经调节蛋白1（neuregulin1）的蛋白质水平急剧下降。这种蛋白质是一种生长因子，有助于神经元生长、连接并维持其强度。在酶被关闭的多巴胺产生细胞中，神经调节蛋白1的水平骤降了二十倍以上。这种大规模的减少发生得非常迅速，就在禁用酶后的两周内，且发生在任何细胞死亡或接收区域多巴胺流失之前。研究人员通过直接测量脑组织中的蛋白质证实了这一下降，发现处理侧比健康侧减少了27%。
这项研究表明，神经调节蛋白1的流失不仅仅是一个副作用，而是一个可能触发大脑广泛变化的关键词事件。由于这种蛋白质对于保持神经连接稳定以及帮助其他细胞进行通信至关重要，它的突然缺失可能解释了为什么纹状体周围的细胞开始改变其遗传指令。这些变化包括细胞处理钙离子的方式以及它们如何组织自身连接的变化，这些改变通常出现在帕金森病的后期阶段。由于这些变化出现在接收区域的多巴胺水平下降之前，这表明神经调节蛋白1的流失可能是疾病进程的一个早期标志，它出现在系统表面看起来仍然正常的时候。
这种新模型为观察多巴胺流失的隐藏早期阶段提供了一个窗口，而之前的模型无法做到这一点。通过在成年大鼠体内关闭酶，而不是用毒素破坏大脑或研究天生缺乏该系统的动物，研究人员捕捉到了一个反映人类患病过程的过渡时刻。他们发现，大脑并不会等到化学供应耗尽才开始发生变化；相反，源头细胞中单一生长因子的流失引发了周围网络的一系列遗传调整。虽然这项研究并未证明这就是帕金森病的唯一原因，但它确定了一个在极早期阶段发生的、可测量的特定变化，为科学家研究如何在损伤变得不可逆转之前进行干预提供了新的目标。
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