Combinatorial mosaics dissect the residue level basis of ACE2 binding divergence between SARS-CoV-2 and RaTG13
SARS-CoV-2 और RaTG13 के बीच RBD मोज़ेक का एक कॉम्बिनेटोरियल लाइब्रेरी बनाकर, यह अध्ययन ACE2 बाइंडिंग विचलन को संचालित करने वाले आठ प्रमुख स्थानों की पहचान करता है और यह प्रकट करता है कि SARS-CoV-2 के अवशेष Q493 और Q498, जो व्यक्तिगत रूप से बाइंडिंग एफिनिटी को कम करते हैं, अनुक्रम संदर्भ निर्भरता (sequence context dependence) के माध्यम से स्थिति 483, 484 और 494 पर विशिष्ट अवशेषों द्वारा कार्यात्मक रूप से प्रतिपूरित होते हैं।
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वायरस अनुकूलन के उस्ताद हैं, जो हमारे प्रतिरक्षा तंत्र से बचने या नए मेजबानों से जुड़ने के लिए अपने बाहरी आवरण को लगातार नया रूप देते रहते हैं। इस क्षमता के केंद्र में एक विशिष्ट परस्पर क्रिया निहित है: वायरस की सतह पर मौजूद एक प्रोटीन को मानव कोशिका के एक रिसेप्टर में पूरी तरह से फिट होना चाहिए, ठीक वैसे ही जैसे एक चाबी सही ताले को ढूंढ लेती है। कोविड-19 का कारण बनने वाले वायरस के लिए, यह 'चाबी' उसके स्पाइक प्रोटीन का एक हिस्सा है जिसे रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन कहा जाता है, और 'ताला' मानव प्रोटीन ACE2 है। वायरस की इस रिसेप्टर से जुड़ने की क्षमता ही यह निर्धारित करती है कि वह हमें कितनी आसानी से संक्रमित कर सकता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि महामारी के लिए जिम्मेदार वायरस, SARS-CoV-2, मानव कोशिकाओं से उल्लेखनीय मजबूती के साथ जुड़ता है। हालांकि, चमगादड़ों में पाए जाने वाले एक निकट संबंधी वायरस, जिसे RaTG13 के रूप में जाना जाता है, उसी मानव रिसेप्टर से बहुत कमजोर तरीके से जुड़ता है। दोनों वायरस अपने जेनेटिक कोड में लगभग समान हैं, फिर भी वे इस बंधन के लिए जिम्मेदार विशिष्ट क्षेत्र में काफी भिन्न हैं। यह समझना कि उनके जेनेटिक कोड में कौन से सूक्ष्म परिवर्तन व्यवहार में इस तरह के नाटकीय अंतर का कारण बनते हैं, यह भविष्यवाणी करने के लिए महत्वपूर्ण है कि भविष्य में वायरस कैसे विकसित हो सकते हैं।
इस पहेली को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं जिओवनेटी और मेरु साधु ने समस्या को प्रकृति में मौजूद वायरसों का अध्ययन करके नहीं, बल्कि कृत्रिम हाइब्रिड की एक विशाल लाइब्रेरी बनाकर हल करने का निर्णय लिया। उन्होंने अठारह विशिष्ट स्थानों पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ SARS-CoV-2 और RaTG13 वायरस भिन्न होते हैं। प्रकृति में, ये अंतर निश्चित ब्लॉकों में एक साथ चलते हैं, जिससे यह बताना कठिन हो जाता है कि SARS-CoV-2 की मजबूत बाइंडिंग के लिए कौन सा एकल परिवर्तन जिम्मेदार है और RaTG13 की कमजोर बाइंडिंग के लिए कौन सा। वैज्ञानिकों ने वायरस के बाइंडिंग क्षेत्र के हजारों अद्वितीय मोज़ेक संस्करण बनाए। प्रत्येक मोज़ेक एक पैचवर्क था, जिसमें अठारह अंतरों का एक यादृच्छिक मिश्रण था, जिसमें से कुछ हिस्से मानव-संक्रमित वायरस से लिए गए थे और कुछ चमगादड़ वायरस से। उन्होंने फिर इन मोज़ेक को यीस्ट कोशिकाओं की सतह पर प्रदर्शित किया और मापा कि प्रत्येक ने मानव ACE2 रिसेप्टर को कितनी मजबूती से पकड़ा।
परिणामों से पता चला कि बाइंडिंग स्ट्रेंथ (जुड़ने की शक्ति) का अंतर पूरे क्षेत्र में समान रूप से फैला हुआ नहीं था। इसके बजाय, मजबूती से जुड़ने की शक्ति केवल आठ विशिष्ट स्थानों पर केंद्रित थी। इनमें से अधिकांश स्थान ठीक उसी सतह पर थे जहाँ वायरस मानव कोशिका को छूता है। जब शोधकर्ताओं ने इन स्थानों पर चमगादड़ वायरस के अमीनो एसिड को मानव वायरस के संस्करण से बदला, तो बाइंडिंग आम तौर पर मजबूत हो गई। हालांकि, कहानी इतनी सरल नहीं थी। दो विशिष्ट स्थान, संख्या 493 और 498, एक आश्चर्यजनक तरीके से व्यवहार करते थे। चमगादड़ वायरस में, ये स्थान एक कठोर, वलय (रिंग) के आकार के अणु को थामे हुए थे जो इसे जुड़ने में मदद करता था। मानव वायरस में, ये स्थान एक लचीले, ध्रुवीय अणु को थामे हुए थे, जो अकेले होने पर वास्तव में बाइंडिंग को कमजोर बना देता। यदि मानव वायरस ने इन दो स्थानों को केवल चमगादड़ संस्करण के लिए बदल दिया होता, तो यह और भी बेहतर तरीके से जुड़ता। लेकिन ऐसा नहीं हुआ।
इस विरोधाभासी परिणाम का कारण उन अणुओं का साथ है जिन्हें ये स्थान रखते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि स्थानों 493 और 498 पर अणुओं का प्रभाव पूरी तरह से उनके आसपास के पड़ोसियों पर निर्भर करता था। चमगादड़ वायरस में, आसपास का वातावरण कठोर वलय-आकार के अणुओं को सहारा देने के लिए तैयार था। मानव वायरस में, आसपास का वातावरण तीन अन्य स्थानों पर बदल गया था। इन परिवर्तनों ने एक नया रासायनिक परिदृश्य बनाया जिसने 493 और 498 पर लचीले अणुओं को अन्य स्थितियों की तुलना में बहुत बेहतर तरीके से काम करने में सक्षम बनाया। यह ऐसा था जैसे मानव वायरस ने इन दो स्थानों के चारों ओर एक कस्टम सपोर्ट स्ट्रक्चर बनाया हो, जिससे वे व्यक्तिगत रूप से कमजोर होने के बावजूद प्रभावी ढंग से कार्य कर सकें। इस विशिष्ट बैकग्राउंड के बिना, मानव वायरस के इन स्थानों का संस्करण एक बाधा बन जाता।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि आप किसी वायरस के व्यवहार को उसके हिस्सों को अलग-अलग देखकर नहीं समझ सकते। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि एक एकल जेनेटिक परिवर्तन का प्रभाव उसी प्रोटीन में मौजूद अन्य परिवर्तनों के आधार पर सहायक से हानिकारक में बदल सकता है। उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के प्राकृतिक संयोजनों को अलग करके और उन्हें हर संभव मिश्रण में परीक्षण करके, वे यह मैप करने में सक्षम रहे कि कौन से अंतर सबसे अधिक मायने रखते हैं और वे कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। उन्होंने पाया कि जबकि कुछ ही स्थान प्रमुख अंतरों को संचालित करते हैं, पूर्ण चित्र के लिए यह समझना आवश्यक है कि वे अपने पड़ोसियों से कैसे संवाद करते हैं। यह दृष्टिकोण एक स्पष्ट, अवशेष-स्तर (residue-level) का विवरण प्रदान करता है कि क्यों SARS-CoV-2 मनुष्यों से इतनी मजबूती से जुड़ता है जबकि उसका करीबी संबंधी ऐसा नहीं करता है, जो इस बात पर प्रकाश डालता है कि एक नए होस्ट तक पहुँचने का मार्ग न केवल व्यक्तिगत उत्परिवर्तनों द्वारा, बल्कि उस जटिल संदर्भ द्वारा भी निर्मित होता है जिसमें वे प्रकट होते हैं।
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