Combinatorial mosaics dissect the residue level basis of ACE2 binding divergence between SARS-CoV-2 and RaTG13
通过构建 SARS-CoV-2 与 RaTG13 之间的 RBD 马赛克组合库，本研究识别出驱动 ACE2 结合差异的八个关键位点，并揭示了 SARS-CoV-2 的残基 Q493 和 Q498 虽然各自会降低结合亲和力，但通过序列上下文依赖性，被位置 483、484 和 494 的特定残基在功能上进行了补偿。
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病毒是适应的大师，它们不断重塑其外壳，以躲避我们的免疫系统或附着到新的宿主身上。这种能力的核心在于一种特定的相互作用：病毒表面的蛋白质必须完美地契合人类细胞上的受体，就像钥匙找到合适的锁一样。对于引起新冠肺炎的病毒而言，这把“钥匙”是其刺突蛋白中被称为受体结合域的部分，而“锁”则是名为ACE2的人类蛋白质。病毒与该受体结合的能力决定了它感染我们的难易程度。科学家早已知晓，导致这场大流行的病毒——SARS-CoV-2，能以惊人的强度与人类细胞结合。然而，一种在蝙蝠中发现的密切相关的病毒，即RaTG13，与同一种人类受体的结合能力却非常微弱。这两种病毒在遗传密码上几乎完全相同，但在负责这种结合的具体区域却存在显著差异。了解究竟是哪些微小的遗传代码变化导致了这种行为上的巨大差异，对于预测病毒未来可能如何进化至关重要。
为了解开这个谜题，研究人员西蒙尼·乔万内蒂（Simone Giovanetti）和梅鲁·萨杜（Meru Sadhu）决定不通过研究自然界中存在的病毒，而是通过构建一个庞大的人工杂交库来解决问题。他们专注于SARS-CoV-2和RaTG13病毒之间存在差异的十八个特定位点。在自然界中，这些差异是以固定的区块形式共同传递的，这使得很难判断究竟是哪一个单一的变化导致了SARS-CoV-2的强结合力以及RaTG13的弱结合力。科学家们创建了数千个病毒结合区域的独特马赛克版本。每个马赛克都是一个拼贴画，携带了这十八处差异的随机混合组合，其中一些位点取自人类感染型病毒，另一些则取自蝙蝠病毒。随后，他们将这些马赛克展示在酵母细胞表面，并测量每一个版本抓取人类ACE2受体的强度。
结果显示，结合强度的差异并非均匀分布在整个区域。相反，这种结合强度的力量集中在仅仅八个特定的位置。这些位点中的大多数都位于病毒接触人类细胞的表面。当研究人员将蝙蝠病毒在这些位点处的氨基酸替换为人类病毒的版本时，结合力通常会增强。然而，情况并非如此简单。两个特定的位点，即493号和498号，表现得非常令人意外。在蝙蝠病毒中，这两个位点持有一个刚性的、环状的分子，有助于其结合。而在人类病毒中，这两个位点持有一个柔性的、极性的分子，而这个分子本身实际上会削弱结合力。如果人类病毒只是简单地将这两个位点换成蝙蝠病毒的版本，它的结合力本会变得更强。但事实并非如此。
这种违反直觉的结果原因在于这些位点所处的“社交圈”。研究人员发现，493号和498号位点处分子的作用完全取决于周围的邻居。在蝙蝠病毒中，周围的环境被设定为支持刚性环状分子。而在人类病毒中，周围的环境在另外三个位点发生了变化。这些变化创造了一个全新的化学景观，使得493号和498号位的柔性分子能够比原本预期的那样发挥更好的作用。这就像是人类病毒在这些两个位点周围建造了一个定制的支持结构，使得它们尽管个体能力较弱，却仍能有效运作。如果没有这个特定的背景，人类病毒版本的这两个位点将会成为一种负担。
这项研究表明，你不能通过孤立地观察病毒的各个部分来理解其行为。研究人员展示了单个遗传变化的影响可能会根据同一蛋白质中存在的其他变化，从有益转变为有害。通过打破自然界的突变组合，并测试每一种可能的混合方式，他们能够精确地绘制出哪些差异最为重要，以及它们是如何相互作用的。他们发现，虽然少数几个位点驱动了主要的结合差异，但要获得全貌，需要理解这些位点如何与其邻居进行“对话”。这种方法提供了一个在残基水平上的解释，说明了为什么SARS-CoV-2与人类的结合如此紧密，而其近亲却不然，同时也强调了通往新宿主的道路不仅是由单个突变铺就的，更是由它们出现的复杂语境所铺就的。
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