Combinatorial mosaics dissect the residue level basis of ACE2 binding divergence between SARS-CoV-2 and RaTG13
SARS-CoV-2와 RaTG13 사이의 RBD 모자이크에 대한 조합 라이브러리를 구축함으로써, 본 연구는 ACE2 결합의 분기(divergence)를 유도하는 8개의 핵심 위치를 식별하였으며, 개별적으로는 결합 친화력을 감소시키는 SARS-CoV-2 잔기인 Q493 및 Q498이 서열 맥락 의존성(sequence context dependence)을 통해 483, 484, 494 위치의 특정 잔기들에 의해 기능적으로 보상된다는 것을 밝혀냈다.
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바이러스는 적응의 명수이며, 우리의 면역 체계를 빠져나가거나 새로운 숙주에 달라붙기 위해 자신들의 외피를 끊임없이 재형성합니다. 이러한 능력의 핵심에는 특정한 상호작용이 자리 잡고 있습니다. 바이러스 표면의 단백질이 인간 세포의 수용체에 완벽하게 들어맞아야 하는데, 이는 마치 열쇠가 알맞은 자물쇠를 찾는 것과 같습니다. 코로나19를 일으키는 바이러스의 경우, 이 열쇠는 스파이크 단백질의 일부인 수용체 결합 도메인(receptor-binding domain)이며, 자물쇠는 ACE2라고 불리는 인간 단백질입니다. 바이러스가 이 수용체에 결합하는 능력은 바이러스가 우리를 얼마나 쉽게 감염시킬 수 있는지를 결정합니다. 과학자들은 오랫동안 팬데믹을 일으킨 바이러스인 SARS-CoV-2가 놀라운 강도로 인간 세포에 결합한다는 사실을 알고 있었습니다. 그러나 박쥐에서 발견된 매우 밀접한 관련이 있는 바이러스인 RaTG13는 동일한 인간 수용체에 매우 약하게 결합합니다. 두 바이러스는 유전 암호가 거의 동일하지만, 이 결합을 담당하는 특정 영역에서는 상당한 차이를 보입니다. 이러한 유전적 변화 중 정확히 어떤 것이 이토록 극적인 행동 차이를 유발하는지 이해하는 것은 향후 바이러스가 어떻게 진화할지 예측하는 데 매우 중요합니다.
이 수수께끼를 풀기 위해 연구자 시모네 지오바네티(Simone Giovanetti)와 메루 사두(Meru Sadhu)는 자연 상태에 존재하는 바이러스를 연구하는 대신, 방대한 양의 인공 하이브리드 라이브러리를 구축하여 문제에 접근하기로 했습니다. 그들은 SARS-CoV-2와 RaTG13 바이러스가 서로 다른 18개의 특정 지점에 주목했습니다. 자연 상태에서 이러한 차이점들은 고정된 블록 형태로 함께 이동하기 때문에, 어떤 단일 변화가 SARS-CoV-2의 강한 결합과 RaTG13의 약한 결합을 책임지는지 구별하기 어렵습니다. 과학자들은 바이러스 결합 영역의 수천 가지 독특한 모자이크 버전을 만들었습니다. 각 모자이크는 패치워크 형태였으며, 18개의 차이점 중 일부는 인간 감염 바이러스에서, 다른 일부는 박쥐 바이러스에서 가져온 무작위 혼합물이었습니다. 그런 다음 그들은 이 모자이크들을 효모 세포 표면에 표시하고, 각 모자이크가 인간 ACE2 수용체를 얼마나 강하게 붙잡는지 측정했습니다.
결과는 결합 강도의 차이가 전체 영역에 걸쳐 고르게 퍼져 있지 않다는 것을 보여주었습니다. 대신, 강력하게 결합하는 힘은 단 8개의 특정 위치에 집중되어 있었습니다. 이 지점들 대부분은 바이러스가 인간 세포와 접촉하는 표면에 위치했습니다. 연구진이 이 지점들에 있는 박쥐 바이러스의 아미노산을 인간 바이러스의 버전으로 교체했을 때, 결합력은 일반적으로 더 강해졌습니다. 하지만 이야기는 단순하지 않았습니다. 493번과 498번이라고 불리는 두 특정 지점은 놀라운 방식으로 작동했습니다. 박쥐 바이러스에서 이 지점들은 결합을 돕는 단단하고 고리 모양인 분자를 유지하고 있었습니다. 반면 인간 바이러스에서 이 지점들은 유연하고 극성을 띤 분자를 유지하고 있었는데, 이 분자는 단독으로는 오히려 결합을 약하게 만들었습니다. 만약 인간 바이러스가 단순히 이 두 지점을 박쥐 버전으로 교체했다면, 결합력이 훨씬 더 좋아졌을 것입니다. 하지만 실제로는 그렇지 않았습니다.
이 역설적인 결과의 이유는 이 지점들이 처한 주변 환경에 있습니다. 연구진은 493번과 498번 지점의 분자들이 미치는 영향이 전적으로 주변 이웃들에 달려 있다는 것을 발견했습니다. 박쥐 바이러스에서 주변 환경은 단단한 고리 모양의 분자를 지원하도록 설정되어 있었습니다. 그러나 인간 바이러스에서는 다른 세 곳의 지점에서 주변 환경이 변했습니다. 이러한 변화는 493번과 498번의 유연한 분자들이 그렇지 않을 때보다 훨씬 더 잘 기능할 수 있도록 만드는 새로운 화학적 풍경을 조성했습니다. 마치 인간 바이러스가 이 두 지점 주위에 맞춤형 지지 구조를 구축하여, 개별적으로는 더 약함에도 불구하고 효과적으로 기능할 수 있게 만든 것과 같았습니다. 이 특정한 배경 없이는, 인간 바이러스 버전의 이 지점들은 오히려 약점이 되었을 것입니다.
이 연구는 바이러스의 구성 요소를 고립된 상태로 관찰해서는 그 행동을 이해할 수 없다는 것을 보여줍니다. 연구진은 단일 유전적 변화의 영향이 동일한 단백질 내에 존재하는 다른 변화들에 따라 도움이 될 수도, 해가 될 수도 있다는 것을 보여주었습니다. 자연적인 돌연변이 조합을 해체하고 가능한 모든 조합으로 테스트함으로써, 그들은 정확히 어떤 차이가 중요한지, 그리고 그들이 어떻게 상호작용하는지를 지도화할 수 있었습니다. 그들은 적은 수의 지점이 주요한 결합 차이를 주도하지만, 전체 그림을 그리려면 그 지점들이 이웃들과 어떻게 소통하는지를 이해해야 한다는 것을 발견했습니다. 이 접근 방식은 왜 SARS-CoV-2가 인간에게 강력하게 결합하는 반면 그와 가까운 친척 바이러스는 그렇지 않은지에 대해 잔기 수준(residue-level)의 명확한 설명을 제공하며, 새로운 숙주로 가는 길은 단지 개별 돌연변이에 의해서가 아니라 그 돌연변이가 나타나는 복잡한 맥락에 의해 닦인다는 점을 강조합니다.
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