Cytoplasmic localization of 5hmC reveals RNA hydroxymethylation in breast cancer
यह अध्ययन प्रकट करता है कि स्तन कैंसर, विशेष रूप से ट्रिपल-नेगेटिव और हाई-ग्रेड ट्यूमर, TET3 के अपरेगुलेशन (upregulation) द्वारा संचालित महत्वपूर्ण साइटोप्लाज्मिक आरएनए हाइड्रोक्सीमिथाइलेशन (5hmC) प्रदर्शित करता है, जो परिवर्तित आरएनए प्रोसेसिंग और स्प्लिसोसोमल जीन अभिव्यक्ति के साथ सह-संबंधित है।
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मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका के भीतर, रासायनिक टैग (chemical tags) की एक जटिल प्रणाली एक नियंत्रण पैनल के रूप में कार्य करती है, जो यह तय करती है कि कौन से जीन सक्रिय हैं और कौन से शांत। सबसे महत्वपूर्ण टैग में से एक '5-मिथाइलसाइटोसिन' नामक अणु है, जो आम तौर पर एक "स्टॉप" संकेत के रूप में कार्य करता है, जिससे कोशिका को विशिष्ट आनुवंशिक निर्देशों की गतिविधि को कम करने का निर्देश मिलता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कैंसर कोशिकाएं अक्सर इन 'स्टॉप' संकेतों के साथ छेड़छाड़ करती हैं, जिससे अनियंत्रित विकास होता है। हाल के वर्षों में, शोधकर्ताओं ने '5-हाइड्रॉक्सीमिथाइलसाइटोसिन' नामक एक संबंधित टैग की खोज की। यह अणु तब बनता है जब कोशिका की मशीनरी मूल 'स्टॉप' संकेत को रासायनिक रूप से संशोधित करती है, जिससे प्रभावी रूप से इसे मिटा दिया जाता है ताकि जीन को फिर से पढ़ा जा सके। हालांकि यह प्रक्रिया कोशिका के कमांड सेंटर, यानी केंद्रक (nucleus) में अच्छी तरह से समझी जा चुकी है, वैज्ञानिकों ने काफी हद तक इस बात की अनदेखी की है कि कोशिका के बाकी हिस्से, यानी कोशिकाद्रव्य (cytoplasm) में क्या होता है, जहाँ कोशिका का दैनिक कार्य होता है। प्रश्न यह बना रहा: क्या यह रासायनिक मिटाना केंद्रक के बाहर भी होता है, और यदि ऐसा है, तो क्या यह उन आरएनए (RNA) अणुओं को प्रभावित करता है जो प्रोटीन बनाने के निर्देश ले जाते हैं?
इंपीरियल कॉलेज लंदन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने स्तन कैंसर कोशिकाओं और ऊतकों (tissue) के नमूनों का बारीकी से अध्ययन करके इस प्रश्न का उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने स्तन कैंसर के एक विशिष्ट प्रकार पर ध्यान केंद्रित किया जिसे 'ट्रिपल-नेगेटिव' के रूप में जाना जाता है, जो अक्सर अधिक आक्रामक होता है और इलाज में कठिन होता है क्योंकि इसमें वे रिसेप्टर्स नहीं होते जिन्हें कई मानक दवाएं लक्षित करती हैं। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को रंगने (stain) के लिए एक विशेष सूक्ष्मदर्शी तकनीक का उपयोग किया, जिससे उन्हें यह देखने में मदद मिली कि ये रासायनिक टैग कहाँ स्थित हैं। उन्होंने पाया कि जबकि ये टैग केंद्रक में मौजूद थे, एक महत्वपूर्ण मात्रा कोशिकाद्रव्य (cytoplasm) में भी तैर रही थी। वास्तव में, जब उन्होंने कोशिका में इन टैग्स की कुल मात्रा को मापा, तो लगभग आधे टैग कोशिकाद्रव्य में स्थित थे, एक ऐसा निष्कर्ष जो इस पुराने विचार को चुनौती देता है कि ये संशोधन केवल कमांड सेंटर में ही होते हैं।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये टैग आरएनए (RNA) से जुड़े हैं न कि केवल बचे हुए डीएनए (DNA), शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं से कई कठोर परीक्षण किए। उन्होंने कोशिकाओं से आरएनए निकाला और कुछ नमूनों को एक ऐसे एंजाइम से उपचारित किया जो डीएनए को अछूता छोड़ते हुए आरएनए को नष्ट कर देता है। जब आरएनए नष्ट हो गया, तो रासायनिक संकेत पूरी तरह से गायब हो गया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि टैग वास्तव में आरएनए अणुओं पर बैठे थे। उन्होंने यह भी पुष्टि की कि यह संकेत डीएनए संदूषण (contamination) के कारण हुई कोई गलती नहीं थी। इस खोज ने खुलासा किया कि स्तन कैंसर कोशिकाएं, विशेष रूप से आक्रामक ट्रिपल-नेगेटिव प्रकार, अपने आरएनए पर इन रासायनिक टैग्स का उच्च स्तर रखती हैं, जो कि इस बीमारी में पहले से अनछुआ विषय था।
टीम ने वास्तविक लोगों में यह पैटर्न देखने के लिए मरीजों के मानव ऊतक नमूनों का अध्ययन किया। उन्होंने उसी रोगी के स्वस्थ ऊतक की तुलना कैंसरयुक्त ऊतक से की। परिणामों ने दिखाया कि जबकि स्वस्थ ऊतक में कोशिकाद्रव्य में इन टैग्स की संख्या बहुत कम थी, कैंसरयुक्त ऊतक इनसे समृद्ध था। ट्यूमर जितना अधिक आक्रामक था, विशेष रूप से ग्रेड 3 या ट्रिपल-नेगेटिव के रूप में वर्गीकृत, कोशिकाद्रव्य में इन टैग्स की सांद्रता उतनी ही अधिक थी। यह सुझाव देता है कि कोशिकाद्रव्य में इन टैग्स की उपस्थिति बीमारी की एक विशिष्ट विशेषता है, न कि केवल एक यादृच्छिक घटना।
शोधकर्ताओं ने फिर यह सवाल किया कि इस जमाव का कारण क्या है। उन्होंने इन टैग्स को बनाने वाले एंजाइमों की तलाश की, जिन्हें टीईटी (TET) एंजाइम कहा जाता है। उन्होंने पाया कि कैंसरयुक्त ऊतक में, दो विशिष्ट एंजाइम, TET2 और TET3, स्वस्थ ऊतक की तुलना में कोशिकाद्रव्य में काफी अधिक सक्रिय थे। यह समझने के लिए कि ये एंजाइम क्या कर रहे हैं, टीम ने सैकड़ों रोगियों के जेनेटिक डेटा का विश्लेषण किया और पाया कि जब TET3 का स्तर उच्च था, तो कोशिकाओं में आरएनए को प्रोसेस करने वाले जीनों की गतिविधि भी उच्च थी। विशेष रूप से, ये जीन 'स्प्लिसोसोम' (spliceosome) में शामिल थे, जो एक आणविक मशीन है जो प्रोटीन बनाने के लिए उपयोग किए जाने से पहले आरएनए निर्देशों को संपादित (edit) करती है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या TET3 वास्तव में इस प्रक्रिया को संचालित कर रहा है, शोधकर्ताओं ने लैब में स्तन कैंसर कोशिकाओं में TET3 की मात्रा को कम किया। जब उन्होंने ऐसा किया, तो आरएनए-प्रोसेसिंग जीनों का स्तर गिर गया, जिससे पुष्टि हुई कि TET3 इन निर्देशों को विनियमित करने में सीधा योगदान देता है। अध्ययन बताता है कि आक्रामक स्तन कैंसर में, TET3 कोशिकाद्रव्य में चला जाता है और आरएनए को संशोधित करता है, जिससे संभावित रूप से यह बदल जाता है कि कोशिका अपने आनुवंशिक निर्देशों को कैसे प्रोसेस करती है। हालांकि यह सटीक तंत्र कि यह संशोधन कोशिका के व्यवहार को कैसे बदलता है, अभी भी जांच के अधीन है, लेकिन इन निष्कर्षों ने यह नया मानचित्र प्रदान किया है कि ये रासायनिक परिवर्तन कहाँ होते हैं। यह कार्य यह समझने के लिए एक नई खिड़की खोलता है कि कैसे स्तन कैंसर कोशिकाएं अपनी आंतरिक मशीनरी को पुनर्गठित करती हैं, जो इन ट्यूमर के बढ़ने और जीवित रहने के अध्ययन के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है।
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