Cytoplasmic localization of 5hmC reveals RNA hydroxymethylation in breast cancer
Questo studio rivela che il tumore al seno, in particolare i tumori triplo-negativi e di alto grado, presenta una significativa idrossimetilazione dell'RNA citoplasmatico (5hmC) guidata dall'upregulation di TET3, il che correla con un'alterazione del processamento dell'RNA e dell'espressione genica dello spliceosoma.
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Dentro ogni cellula del corpo umano, un complesso sistema di etichette chimiche funge da pannello di controllo, decidendo quali geni siano attivi e quali siano silenti. Una delle etichette più importanti è una molecola chiamata 5-metilcitosina, che generalmente agisce come un segnale di "stop", dicendo alla cellula di ridurre l'attività di specifiche istruzioni genetiche. Gli scienziati sanno da tempo che le cellule cancerose spesso manomettono questi segnali di stop, portando a una crescita caotica. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno scoperto un'etichetta correlata chiamata 5-idrossimetilcitosina. Questa molecola viene creata quando il macchinario della cellula modifica chimicamente l'originale segnale di stop, cancellandolo efficacemente per permettere ai geni di essere letti nuovamente. Sebbene questo processo sia ben compreso nel centro di comando della cellula, il nucleo, gli scienziati hanno ampiamente ignorato ciò che accade nel resto della cellula, il citoplasma, dove avviene il lavoro quotidiano della cellula. La domanda rimaneva: questa cancellazione chimica avviene anche fuori dal nucleo e, se così fosse, influenza le molecole di RNA che trasportano le istruzioni per costruire le proteine?
Un team di ricercatori dell'Imperial College di Londra si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda esaminando attentamente cellule e campioni di tessuto di cancro al seno. Si sono concentrati su un tipo specifico di cancro al seno noto come triplo-negativo, che è spesso più aggressivo e difficile da trattare perché manca dei recettori che molti farmaci standard prendের di mira. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica di microscopia specializzata per colorare le cellule, consentendo loro di vedere dove si trovavano le etichette chimiche. Hanno scoperto che, sebbene le etichette fossero effettivamente presenti nel nucleo, una quantità significativa era anche fluttuante nel citoplasma. Infatti, quando hanno misurato la quantità totale di queste etichette nella cellula, quasi la metà si trovava nel citoplasma, una scoperta che sfida la vecchia visione secondo cui queste modifiche avvengono solo nel centro di comando.
Per essere certi che queste etichette fossero attaccate all'RNA e non fossero solo DNA residuo, i ricercatori hanno eseguito una serie di test rigorosi. Hanno estratto l'RNA dalle cellule e hanno trattato alcuni campioni con un enzima che distrugge l'RNA ma lascia intatto il DNA. Quando l'RNA è stato distrutto, il segnale chimico è scomparso completamente, provando che le etichette erano effettivamente sedute sulle molecole di RNA. Hanno anche confermato che il segnale non era un errore causato dalla contaminazione del DNA. Questa scoperta ha rivelato che le cellule del cancro al seno, in particolare il tipo triplo-negativo più aggressivo, trasportano un alto livello di queste etichette sull'RNA, una caratteristica precedentemente inesplorata in questa malattia.
Il team ha poi esaminato campioni di tessuto umano provenienti da pazienti per vedere se questo schema si verificasse anche nelle persone reali. Hanno confrontato il tessuto canceroso con il tessuto sano dello stesso paziente. I risultati hanno mostrato che, mentre il tessuto sano aveva pochissime di queste etichette nel citoplasma, il tessuto canceroso ne era ricco. Più aggressivo era il tumore, specificamente quelli classificati come grado 3 o triplo-negativi, maggiore era la concentrazione di queste etichette nel citoplasma. Ciò suggerisce che la presenza di queste etichette nel citoplasma è una caratteristica distinta della malattia, non solo un evento casuale.
I ricercatori si sono poi chiesti cosa stesse causando questo accumulo. Hanno cercato gli enzimi responsabili della creazione di queste etichette, noti come enzimi TET. Hanno scoperto che nel tessuto canceroso, due enzimi specifici, TET2 e TET3, erano significativamente più attivi nel citoplasma rispetto al tessuto sano. Per capire cosa stessero facendo questi enzimi, il team ha analizzato i dati genetici di centinaia di pazienti e ha scoperto che, quando i livelli di TET3 erano elevati, le cellule mostravano anche un'alta attività nei geni responsabili dell'elaborazione dell'RNA. Nello specifico, questi geni erano coinvolti nello spliceosoma, una macchina molecolare che modifica le istruzioni dell'RNA prima che vengano utilizzate per costruire le proteine.
Per testare se il TET3 fosse effettivamente a guidare questo processo, i ricercatori hanno ridotto la quantità di TET3 nelle cellule di cancro al seno in laboratorio. Quando hanno fatto questo, i livelli dei geni di elaborazione dell'RNA sono diminuiti, confermando che il TET3 svolge un ruolo diretto nella regolazione di queste istruzioni. Lo studio suggerisce che nei tumori al seno aggressivi, il TET3 si sposta nel citoplasma e modifica l'RNA, cambiando potenzialmente il modo in cui la cellula elabora le sue istruzioni genetiche. Sebbene il meccanismo esatto di come questa modifica cambi il comportamento della cellula sia ancora in fase di indagine, i risultati forniscono una nuova mappa di dove avvengono questi cambiamenti chimici. Questo lavoro apre una nuova finestra per comprendere come le cellule del cancro al seno riprogrammano la loro macchina interna, offrendo un nuovo potenziale angolo per studiare come questi tumori crescono e sopravvivono.
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