Cytoplasmic localization of 5hmC reveals RNA hydroxymethylation in breast cancer
이 연구는 유방암, 특히 삼중 음성 및 고등급 종양에서 TET3 상향 조절에 의해 유도되는 유의미한 세포질 RNA 하이드록시메틸화(5hmC)가 나타나며, 이것이 RNA 가공 및 스플라이싱 관련 유전자 발현의 변화와 상관관계가 있음을 밝히고 있다.
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인체의 모든 세포 내부에는 어떤 유전자가 활성화되고 어떤 유전자가 침묵할지를 결정하는 제어판 역할을 하는 복잡한 화학적 표식 시스템이 존재합니다. 가장 중요한 표식 중 하나는 5-메틸사이토신(5-methylcytosine)이라는 분자로, 이는 일반적으로 특정 유전적 지시의 활동을 줄이도록 명령하는 '정지' 표지판 역할을 합니다. 과학자들은 암세포가 종종 이러한 정지 표지판을 망가뜨려 혼란스러운 성장을 유발한다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 최근 몇 년 동안 연구자들은 5-하이드록시메틸사이토신(5-hydroxymethylcytosine)이라는 연관된 표식을 발견했습니다. 이 분자는 세포의 기계 장치가 원래의 정지 표지판을 화학적으로 변형하여, 유전자를 다시 읽을 수 있도록 효과적으로 지워버릴 때 생성됩니다. 이 과정은 세포의 사령부인 핵 내부에서는 잘 이해되어 있지만, 과학자들은 세포의 일상적인 작업이 이루어지는 나머지 부분인 세포질에서 어떤 일이 일어나는지에 대해서는 대체로 무시해 왔습니다. 남겨진 질문은 이것이 다음과 같았습니다: 이 화학적 지우기 과정이 핵 외부에서도 발생하는가, 만약 그렇다면 단백질을 만드는 데 필요한 지침을 운반하는 RNA 분자에도 영향을 미치는가?
임페리얼 칼리지 런던(Imperial College London)의 연구팀은 유방암 세포와 조직 샘플을 면밀히 조사함으로써 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 특히 많은 표준 약물들이 표적으로 삼는 수용체가 부족하여 더 공격적이고 치료하기 어려운 것으로 알려진 삼중 음성 유방암이라는 특정 유형에 집중했습니다. 연구진은 세포 내 화학적 표식이 어디에 위치하는지 볼 수 있도록 특수 현미경 기술을 사용하여 세포를 염색했습니다. 그들은 이 표식들이 핵 안에 존재할 뿐만 아니라, 상당량이 세포질에도 떠다니고 있다는 것을 발견했습니다. 실제로 연구진이 세포 내 총 표식의 양을 측정했을 때, 거의 절반이 세포질에 위치해 있었는데, 이는 이러한 변형이 오직 사령부(핵) 내에서만 일어난다는 기존의 관점에 도전하는 발견이었습니다.
이 표식들이 단순히 남아있는 DNA가 아니라 RNA에 부착되어 있다는 것을 확실히 하기 위해, 연구진은 일련의 엄격한 테스트를 수행했습니다. 그들은 세포에서 RNA를 추출한 후, 일부 샘 sample을 DNA는 건드리지 않고 RNA만을 파괴하는 효소로 처리했습니다. RNA가 파괴되었을 때 화학적 신호가 완전히 사라졌으며, 이는 표식들이 실제로 RNA 분자 위에 놓여 있음을 증명했습니다. 또한 그들은 이 신호가 DNA 오염으로 인한 실수가 아님을 확인했습니다. 이 발견은 유방암 세포, 특히 공격적인 삼중 음성 유형의 경우, 이전에 탐구되지 않았던 특징인 높은 수준의 화학적 표식을 RNA에 보유하고 있음을 드러냈습니다.
연구팀은 이 패턴이 실제 환자들에게도 적용되는지 확인하기 위해 환자의 인체 조직 샘플을 조사했습니다. 그들은 동일한 환자의 암 조직과 건강한 조직을 비교했습니다. 결과에 따르면, 건강한 조직에는 세포질 내에 이러한 표식이 매우 적었지만, 암 조직은 이들로 풍부했습니다. 특히 3등급 또는 삼중 음성으로 분류되는 더 공격적인 종양일수록 세포질 내의 표식 농도가 더 높았습니다. 이는 이러한 세포질 내 표식의 존재가 단순한 우연이 아니라 질병의 뚜렷한 특징임을 시사합니다.
연구진은 무엇이 이러한 축적을 유발하는지 조사했습니다. 그들은 이러한 표식을 만드는 데 책임이 있는 효소인 TET 효소를 찾았습니다. 그들은 암 조직에서 두 가지 특정 효소인 TET2와 TET3가 건강한 조직보다 세포질에서 훨씬 더 활발하게 활동하고 있다는 것을 발견했습니다. 이 효소들이 무엇을 하고 있는지 이해하기 위해 연구팀은 수백 명의 환자의 유전 데이터를 분석했으며, TET3 수치가 높을 때 세포가 RNA를 처리하는 데 책임이 있는 유전자들의 활동도 높다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 이 유전자들은 단백질을 만드는 데 사용되기 전 RNA 지침을 편집하는 분자 기계인 스플라이싱 복합체(spliceosome)와 관련이 있었습니다.
TET3가 실제로 이 과정을 주도하는지 테스트하기 위해, 연구진은 실험실 내 유방암 세포에서 TET3의 양을 줄였습니다. 이렇게 했을 때 RNA 처리 관련 유전자의 수치가 떨어졌으며, 이는 TET3가 이러한 지침을 조절하는 데 직접적인 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다. 이 연구는 공격적인 유방암에서 TET3가 세포질로 이동하여 RNA를 변형시키고, 잠재적으로 세포가 유전적 지침을 처리하는 방식을 변화시킨다는 점을 시사합니다. 이 변형이 세포의 행동을 어떻게 변화시키는지에 대한 정확한 메커니즘은 여전히 연구 중이지만, 이번 연구 결과는 이러한 화학적 변화가 어디에서 발생하는지에 대한 새로운 지도를 제공합니다. 이 작업은 유방암 세포가 내부 기계 장치를 어떻게 재편하는지 이해하는 새로운 창을 열어주며, 이러한 종양이 어떻게 성장하고 생존하는지를 연구하는 데 있어 잠재적인 새로운 각도를 제공합니다.
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