Systemic TLR7 agonism moderates disease severity in acute DSS-induced colitis in mice
TLR7 एगोनिस्ट GS-9620 का प्रणालीगत प्रशासन चूहों में तीव्र DSS-प्रेरित कोलाइटिस में रोग की गंभीरता को कम करता है, जो Th17/Tr17 कोशिकाओं की कमी और नियामक टी कोशिकाओं (regulatory T cells) में वृद्धि द्वारा चिह्नित एक नियामक प्रतिरक्षा फेनोटाइप की ओर बदलाव को बढ़ावा देता है।
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मानव आंत एक व्यस्त सीमा पार करने वाले स्थान की तरह है, जो हमारे भीतर रहने वाले खरबों सूक्ष्मजीवों और उन्हें नियंत्रण में रखने के लिए तैनात प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) के बीच लगातार समझौता करती रहती है। जब यह सीमा टूट जाती है, तो शरीर की रक्षा प्रणाली आंतों की परत के विरुद्ध हो सकती है, जिससे एक दर्दनाक और पुरानी स्थिति उत्पन्न होती है जिसे इन्फ्लेमेटरी बाउल डिजीज (आंतों की सूजन संबंधी बीमारी) कहा जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि प्रतिरक्षा प्रणाली समस्याओं का पता लगाने के लिए सेंसरों के एक सेट पर निर्भर करती है, ठीक वैसे ही जैसे एक सुरक्षा कैमरा घुसपैठिए को पहचानता है। ऐसा ही एक सेंसर, जिसे TLR7 कहा जाता है, आमतौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर स्थित होता है और वायरस से प्राप्त विशिष्ट आनुवंशिक सामग्री को पहचानने के लिए प्रतीक्षा करता है। जब इसे यह सामग्री मिलती है, तो यह आमतौर पर एक ज़ोरदार अलार्म बजा देता है, जिससे सूजन की एक श्रृंखला शुरू हो जाती है जो संक्रमण से लड़ने के लिए डिज़ाइन की गई होती है। चूंकि सूजन बाउल डिजीज की मुख्य विशेषता है, इसलिए मानक चिकित्सा तर्क यह सुझाव देता है कि इस अलार्म सिस्टम को सक्रिय करने से स्थिति बेहतर होने के बजाय और खराब हो जाएगी। यह एक कठिन पहेली पैदा करता है: यदि एक सेंसर आग लगाने के लिए डिज़ाइन किया गया है, तो क्या उसे चालू करने से कभी आग बुझाने में मदद मिल सकती है?
मैसाचुसेट्स जनरल अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस विपरीत विचार को एक जीवित प्रणाली में परखने का निर्णय लिया। उन्होंने एक विशिष्ट दवा, GS-9620 पर ध्यान केंद्रित किया, जो TLR7 सेंसर को सक्रिय करने के लिए जानी जाती है। दवा को सीधे आंत में लगाने के बजाय, उन्होंने इसे चूहों को इंजेक्शन के माध्यम से दिया, जिससे यह पूरे शरीर में प्रसारित हो सके। लक्ष्य यह देखना था कि जब चूहे तीव्र, रासायनिक रूप से प्रेरित कोलाइटिस (एक ऐसी स्थिति जो मानव बाउल डिजीज में देखे जाने वाले ऊतक क्षति की नकल करती है) से पीड़ित थे, तब इस "अलार्म" को व्यवस्थित रूप से (सिस्टेमिकली) ट्रिगर करने पर क्या होगा। शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि सेंसर की सामान्य भूमिका के अनुरूप, दवा चोट को और बढ़ा सकती है। इसके विपरीत, परिणामों ने इसके ठीक उलट संकेत दिया।
प्रयोग की शुरुआत चूहों को उनके पीने के पानी में एक ऐसा पदार्थ देकर की गई जो कोलन (बड़ी आंत) में जलन पैदा करता है, जिससे उनका वजन कम होता है और मनुष्यों में होने वाले फ्लेयर-अप (तीव्रता के दौर) के समान सूजन विकसित होती है। इसके बाद शोधकर्ताओं ने बीमारी के शुरुआती चरणों के दौरान विशिष्ट दिनों में TLR7-सक्रिय करने वाली दवा दी। जैसे-जैसे बीमारी बढ़ी, दवा प्राप्त करने वाले चूहों ने बिना दवा वाले चूहों की तुलना में बहुत अलग व्यवहार किया। जहाँ बिना उपचार वाले चूहे वजन कम करते रहे और गंभीर संकट के लक्षण दिखाते रहे, वहीं उपचारित चूहों ने खुद को संभाले रखा। उनका वजन काफी कम हुआ और महत्वपूर्ण रूप से, उत्तेजक (irritant) को हटाने के बाद वे अपने शरीर के द्रव्यमान (body mass) को तेजी से वापस पाने लगे। उनकी समग्र स्थिति, जिसे वजन घटने, मल की स्थिरता और रक्तस्राव के संयोजन से मापा गया था, काफी बेहतर थी। जब शोधकर्ताओं ने जानवरों के आंतरिक अंगों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि उपचारित चूहों के कोलन, बीमार और बिना उपचार वाले चूहों की तुलना में लंबे और कम सिकुड़े हुए थे, जो यह दर्शाता है कि ऊतकों को होने वाले भौतिक नुकसान को नियंत्रित रखा गया था।
दवा क्यों काम कर रही थी, इसे समझने के लिए वैज्ञानिकों ने प्रतिरक्षा प्रणाली के भीतर, विशेष रूप से प्लीहा (स्प्लीन) में देखा, जो प्रतिरक्षा गतिविधि के एक प्रमुख केंद्र के रूप में कार्य करती है। उन्होंने पाया कि दवा ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं के संतुलन को इस तरह से बदल दिया जो लड़ने के बजाय उपचार (हीलिंग) के पक्ष में था। बिना उपचार वाले चूहों में, प्रतिरक्षा प्रणाली एक प्रकार की कोशिका द्वारा हावी थी जो सूजन बढ़ाने के लिए जानी जाती है। हालांकि, उपचारित चूहों में, इन सूजन संबंधी कोशिकाओं की संख्या कम हो गई थी। इसी समय, नियामक कोशिकाओं (regulatory cells) का अनुपात, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शांत करने के लिए शांतिदूत के रूप में कार्य करती हैं, बढ़ गया था। यह बदलाव बताता है कि दवा ने केवल प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाया नहीं; बल्कि, उसने इसे पुनर्गठित (reprogram) किया। TLR7 सेंसर को सक्रिय करके, उपचार ने शरीर की रक्षा प्रणाली को एक विनाशकारी, सूजन वाली मोड से हटाकर नियमन और मरम्मत की स्थिति की ओर निर्देशित किया है।
शोधकर्ता सावधानीपूर्वक यह उल्लेख करते हैं कि यह अध्ययन चूहों में एक अल्पकालिक, रासायनिक रूप से प्रेरित स्थिति में किया गया था, जो कि मनुष्यों में देखी जाने वाली जटिल, पुरानी बीमारी के बिल्कुल समान नहीं है। वे यह भी स्वीकार करते हैं कि इंजेक्शन के माध्यम से दवा देने से शरीर-व्यापी प्रभाव पड़ता है, जो मनुष्यों में लंबे समय तक उपयोग किए जाने पर जोखिम पैदा कर सकता है। फिर भी, ये निष्कर्ष इस धारणा को चुनौती देते हैं कि इस विशिष्ट प्रतिरक्षा सेंसर को सक्रिय करना हमेशा आंत के लिए हानिकारक होता है। यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि तीव्र आंतों की चोट के संदर्भ में, व्यवस्थित रूप से TLR7 को सक्रिय करना वास्तव में बीमारी की गंभीरता को कम कर सकता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के विरुद्ध जाने के बजाय उसके अपने नियामक मार्गों के साथ काम करके आंतों की सूजन संबंधी स्थितियों का इलाज करने के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है।
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