Systemic TLR7 agonism moderates disease severity in acute DSS-induced colitis in mice
系统性给予 TLR7 激动剂 GS-9620 通过促进向以 Th17/Tr17 细胞减少和调节性 T 细胞增加为特征的调节性免疫表型转变，减轻了小鼠急性 DSS 诱导的结肠炎的疾病严重程度。
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人类肠道是一个繁忙的边境口岸，在体内居住的数万亿微生物与负责对其进行监管的免疫系统之间不断进行着谈判。当这个边界崩溃时，身体的防御机制可能会转向攻击肠道黏膜，从而导致一种被称为炎症性肠病（IBD）的痛苦且慢性的疾病。科学家们早已知道，免疫系统依赖于一组传感器来检测麻烦，就像安全摄像头发现入侵者一样。其中一种名为 TLR7 的传感器通常位于免疫细胞内部，等待识别来自病毒的特定遗传物质。当它发现这种物质时，通常会发出响亮的警报，触发旨在对抗感染的炎症级联反应。由于炎症是肠道疾病的标志，标准的医学逻辑认为，激活这个报警系统会让病情恶化而非好转。这产生了一个困难的谜题：如果一个传感器的设计初衷是引发一场火灾，那么开启它是否真的能帮助扑灭火灾呢？
马萨诸塞州总医院的一个研究小组决定在活体系统中测试这个反直觉的想法。他们专注于一种名为 GS-9620 的特定药物，已知该药物可以激活 TLR7 传感器。研究人员并没有将药物直接作用于肠道，而是通过注射的方式给小鼠用药，使其在全身循环。其目标是观察当这种“警报”在小鼠患有急性化学诱导型结肠炎（一种模拟人类肠道疾病组织损伤的情况）时被全身性触发时，会发生什么。研究人员原本预期，根据该传感器的常规作用，这种药物可能会加剧损伤。然而，结果却指向了相反的方向。
实验开始于在小鼠的饮水中加入一种会刺激结肠的物质，导致它们体重减轻并出现类似于人类发作期的炎症。随后，研究人员在疾病发作期间的特定日期给予了这种激活 TLR7 的药物。随着疾病的进展，接受药物处理的小鼠表现得与未受处理的小鼠截然不同。未接受治疗的小鼠持续体重下降并表现出严重的痛苦迹象，而接受治疗的小鼠则稳住了阵脚。它们体重减轻的程度显著降低，更关键的是，在移除刺激物后，它们能更快地恢复体重。它们的整体状况（通过结合体重减轻、粪便一致性和出血情况的评分来衡量）明显更好。当研究人员检查动物的内脏器官时，他们发现接受治疗的小鼠结肠较长，不像患病且未受治疗的小鼠那样萎缩，这表明组织的物理损伤得到了控制。
为了理解药物为何奏效，科学家们深入研究了免疫系统内部，特别是作为免疫活动主要枢纽的脾脏。他们发现，该药物以一种有利于愈合而非战斗的方式改变了免疫细胞的平衡。在未受处理的小鼠中，免疫系统由一种以驱动炎症著称的细胞所主导。然而，在接受治疗的小鼠中，这些炎症细胞的数量下降了。与此同时，起“维和人员”作用、旨在平息免疫反应的调节性细胞比例增加了。这一转变表明，该药物并非简单地抑制免疫系统，而是对其进行了“重编程”。通过激活 TLR7 传感器，该疗法似乎引导了身体的防御机制，使其从破坏性的炎症模式转向调节与修复状态。
研究人员谨慎地指出，这项研究是在患有短期化学诱导性疾病的小鼠身上进行的，这与人类身上复杂的慢性疾病并不完全相同。他们也承认，通过注射给药会产生全身性效应，如果长期用于人类，可能会带来风险。尽管如此，这些发现挑战了“激活这种特定免疫传感器在肠道中总是有害”的假设。该研究表明，在急性肠道损伤的情况下，全身性激活 TLR7 实际上可以缓解疾病的严重程度，为如何通过利用免疫系统自身的调节途径而非与其对抗来治疗炎症性肠道疾病提供了新的视角。
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