Genetically regulated molecular mediators of phenotypic heterogeneity in autism spectrum disorder

ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर कोई एक एकल स्थिति नहीं है जिसमें लक्षणों का एक समान सेट हो। यह मानवीय अनुभव का एक विशाल परिदृश्य है, जिसमें स्वतंत्र रूप से रहने वाले वयस्कों से लेकर निरंतर देखभाल की आवश्यकता वाले गैर-मौखिक (nonverbal) बच्चों तक शामिल हैं। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि आनुवंशिकी (genetics) ऑटिज्म में प्रमुख भूमिका निभाती है, ध्यान अक्सर उन दुर्लभ, शक्तिशाली उत्परिवर्तनों (mutations) पर रहा है जो विकास पर अचानक, भारी प्रहार की तरह कार्य करते हैं। हालांकि, एक शांत और अधिक व्यापक शक्ति काम कर रही है: सामान्य आनुवंशिक विविधताएं (common genetic variations)। ये डीएनए में मौजूद सूक्ष्म, मामूली अंतर हैं जो सामान्य आबादी में पाए जाते हैं। व्यक्तिगत रूप से, इनका प्रभाव बहुत कम होता है, लेकिन जब ये आपस में मिलते हैं, तो ये निर्धारित कर सकते हैं कि किसी व्यक्ति में ऑटिज्म कैसे प्रकट होता है। बड़ा सवाल यह था कि ये सामान्य विविधताएं उस विशिष्ट चुनौतियों और शक्तियों के मिश्रण में कैसे बदल जाती हैं जो एक व्यक्ति के जीवन को परिभाषित करती हैं। इस कड़ी को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि यह चिकित्सा को 'एक ही आकार सबके लिए' (one-size-fits-all) वाले दृष्टिकोण से हटाकर किसी व्यक्ति के विशिष्ट प्रोफाइल के अनुरूप उपचारों की ओर ले जा सकता है।

इटली के शोधकर्ताओं की एक टीम ने सामान्य जीनों और ऑटिज्म के विविध लक्षणों के बीच इस छिपे हुए संबंध को मैप करने के लिए हाथ आजमाया। उन्होंने SPARK नामक एक विशाल डेटाबेस का उपयोग किया, जिसमें ऑटिज्म वाले लगभग 10,000 व्यक्तियों की विस्तृत जानकारी है। ऑautism के व्यापक निदान को देखने के बजाय, शोधकर्ताओं ने इसे इकतीस विशिष्ट लक्षणों में विभाजित किया। इनमें सामाजिक संचार और दोहराव वाली क्रियाओं के बारे में प्रश्नावली से प्राप्त छह छिपे हुए व्यवहार संबंधी पैटर्न, साथ ही बाईस सह-अस्तित्व वाली चिकित्सीय स्थितियां जैसे कि नींद के विकार या सीखने की अक्षमताएं, और मात्रात्मक माप जैसे कि निदान की आयु और माता-पिता द्वारा रिपोर्ट किए गए बुद्धिमत्ता स्कोर शामिल थे। लक्ष्य यह देखना था कि क्या विशिष्ट आनुवंशिक पैटर्न यह समझा सकते हैं कि क्यों एक व्यक्ति को नींद की समस्या होती है जबकि दूसरा संचार की गंभीर बाधाओं का सामना करता है।

शोधकर्ताओं ने सबसे पहले इन व्यक्तियों के संपूर्ण जीनोम को स्कैन किया ताकि विशिष्ट डीएनए स्थानों और इन लक्षणों के बीच सीधे संबंधों को खोजा जा सके। उन्होंने पांच अलग-अलग लक्षणों से जुड़े सात महत्वपूर्ण आनुवंशिक स्थानों को पाया। इनमें से कुछ स्थान उन जीनों के पास थे जो मस्तिष्क में उत्तेजना और शांति के संतुलन में शामिल होते हैं, जैसे कि नींद और भोजन संबंधी समस्याओं से संबंधित जीन। हालांकि, चूंकि सामान्य विविधताओं के लिए आनुवंशिक संकेत अक्सर बहुत कमजोर होते हैं, इसलिए इस प्रत्यक्ष स्कैन ने कई संभावित कनेक्शनों को छोड़ दिया। इन धुंधले संकेतों को पकड़ने के लिए, टीम ने एक दूसरे, अधिक संवेदनशील तरीके का उपयोग किया। उन्होंने "आणविक मध्यस्थों" (molecular middlemen)—उन जीनों और प्रोटीनों को देखा जिन्हें डीएनए निर्देश वास्तव में बनाते हैं—पर ध्यान केंद्रित किया। यह अनुमान लगाकर कि किसी व्यक्ति का डीएनए विशिष्ट प्रोटीनों के स्तर और मस्तिष्क में जीनों की गतिविधि को कैसे प्रभावित करेगा, वे डीएनए कोड से व्यवहार तक एक स्पष्ट मार्ग का पता लगा सके। इस दृष्टिकोण ने सात नए जीन-लक्षण संबंधों को उजागर किया जिन्हें पहले स्कैन ने मिस कर दिया था, जिसमें संचार कौशल या सीखने की अक्षमताओं के साथ विशिष्ट जीनों के लिंक शामिल थे।

जब शोधकर्ताओं ने इन दो जीन सूचियों को एक साथ लाया, तो एक स्पष्ट तस्वीर उभर कर आई। पहचाने गए जीन, चाहे वे प्रत्यक्ष स्कैन द्वारा पाए गए हों या आणविक पद्धति द्वारा, जीनोम में बेतरतीब ढंग से बिखरे हुए नहीं थे। वे एक विशिष्ट जैविक विषय पर केंद्रित थे: सिनैप्स (synapse)। यह वह सूक्ष्म अंतराल है जहाँ तंत्रिका कोशिकाएं एक-दूसरे से बात करती हैं। पाए गए जीन जन्म के बाद के विकास के चरणों के दौरान मस्तिष्क में विशेष रूप से सक्रिय थे, न कि शुरुआती भ्रूण अवस्था के दौरान। यह सुझाव देता है कि सामान्य आनुवंशिक विविधताएं, जो ऑटिज्म के विविध लक्षणों के लिए जिम्मेदार हैं, मुख्य रूप से बच्चे के बढ़ते समय मस्तिष्क कोशिकाओं के बीच संचार को सूक्ष्म रूप से ट्यून (fine-tune) करके कार्य करती हैं, न कि मस्तिष्क की प्रारंभिक संरचना के निर्माण को बाधित करके।

अध्ययन ने इन आनुवंशिक प्रभावों के समय (timing) को भी देखा। जबकि अधिकांश सामाजिक और संज्ञानात्मक लक्षणों से जुड़े जीन जन्म के बाद सक्रिय थे, वे जीन जो ऑटिज्म के निदान की आयु से जुड़े थे, एक अलग पैटर्न दिखाते थे। ये भ्रूण के विकास के दौरान अधिक सक्रिय थे। इसका तात्पर्य यह है कि किसी बच्चे के निदान का समय प्रारंभिक मस्तिष्क विकास से प्रभावित हो सकता है, जबकि उनकी दैनिक चुनौतियों का विशिष्ट स्वरूप—जैसे संचार करने की क्षमता या दोहराव वाले व्यवहारों की प्रवृत्ति—जन्म के बाद मस्तिष्क सर्किटों के निरंतर परिष्करण (refinement) द्वारा आकार लेता है।

अंत में, शोधकर्ताओं ने अपने आनुवंशिक निष्कर्षों का उपयोग संभावित उपचारों को खोजने के लिए किया। उन्होंने विभिन्न ऑटिज्म लक्षणों के आनुवंशिक "हस्ताक्षर" (signatures) लिए—जो अनिवार्य रूप से उन जीनों की सूची है जो विशिष्ट लक्षणों वाले लोगों में ऊपर या नीचे (up or down) होते हैं—और उनकी तुलना हजारों रसायनों के एक विशाल पुस्तकालय से की जो कोशिकाओं में जीन गतिविधि को बदलते हैं। वे उन दवाओं की तलाश कर रहे थे जो आनुवंशिक स्विचों को वापस सामान्य स्थिति में ला सकें। विश्लेषण ने सुझाव दिया कि कुछ श्रेणियों की दवाएं, जैसे कि PARP इनहिबिटर्स और p38 MAPK इनहिबिटर्स, दोहराव वाली क्रियाओं और आत्म-क्षति (self-injury) जैसे मूल ऑटिज्म व्यवहारों से जुड़े आनुवंशिक हस्ताक्षरों को उलट सकती हैं। दिलचस्प बात यह है कि अध्ययन में पाया गया कि कुछ दवाएं, जैसे कि mTOR नामक मार्ग के कुछ इनहिबिटर्स, लक्षणों के एक सेट में मदद कर सकते हैं जबकि अन्य को बदतर बना सकते हैं। यह विचलन बताता है कि एक एकल दवा सभी के लिए काम नहीं कर सकती; इसके बजाय, सबसे प्रभावी उपचार व्यक्ति के विशिष्ट आनुवंशिक और लक्षण प्रोफाइल से मिलान करने पर निर्भर होगा।

हालांकि ये निष्कर्ष प्रारंभिक हैं और प्रयोगशाला एवं क्लिनिक में आगे के परीक्षणों की आवश्यकता है, वे ऑटिज्म की विविधता को समझने का एक नया तरीका प्रदान करते हैं। यह दिखाते हुए कि सामान्य आनुवंशिक विविधताएं विकसित होते मस्तिष्क में विशिष्ट आणविक मार्गों के माध्यम से कार्य करती हैं, यह शोध इस बात का जैविक आधार प्रदान करता है कि ऑटिज्म एक व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति में इतना भिन्न क्यों दिखता है। यह एक ऐसे भविष्य की ओर भी इशारा करता है जहाँ उपचार केवल व्यवहार के प्रबंधन के बारे में नहीं है, बल्कि उन विशिष्ट आनुवंशिक तंत्रों को लक्षित करने के बारे में है जो व्यक्ति के दुनिया के अनूठे अनुभव को संचालित करते हैं।