Genetically regulated molecular mediators of phenotypic heterogeneity in autism spectrum disorder

Il disturbo dello spettro autistico non è una singola condizione con un insieme uniforme di sintomi. È un vasto panorama di esperienze umane, che spazia da adulti che vivono in modo indipendente con bisogni di supporto minimi a bambini non verbali che richiedono cure costanti. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che la genetica gioca un ruolo fondamentale nell'autismo, l'attenzione si è spesso concentrata su mutazioni genetiche rare e potenti che agiscono come colpi improvvisi e pesanti sullo sviluppo. Tuttavia, una forza più silenziosa e diffusa è all'opera: le variazioni genetiche comuni. Queste sono minuscole, sottili differenze nel DNA che esistono nella popolazione generale. Singolarmente, hanno un effetto molto piccolo, ma quando combinate, possono plasmare il modo in cui l'autismo si presenta in una persona. La grande domanda è stata come queste variazioni comuni si traducano nella specifica combinazione di sfide e punti di forza che definiscono la vita di un individuo. Comprendere questo legame è cruciale perché potrebbe spostare la medicina da un approccio "uno-per-tutti" verso trattamenti su misura per il profilo specifico di una persona.

Un team di ricercatori in Italia si è posto l'obiettivo di mappare questa connessione nascosta tra i geni comuni e la diversità dei sintomi dell'autismo. Si sono rivolti a un enorme database chiamato SPARK, che contiene informazioni dettagliate su quasi 10.000 individui con autismo. Inve al di là della diagnosi ampia di autismo nel suo insieme, i ricercatori l'hanno suddivisa in trentuno tratti specifici. Questi includevano sei modelli comportamentali nascosti derivati da questionari sulla comunicazione sociale e sulle azioni ripetitive, oltre a ventidue condizioni mediche coesistenti, come disturbi del sonno o disabilità dell'apprendimento, e misure quantitative come l'età alla diagnosi e i punteggi di intelligenza riportati dai genitori. L'obiettivo era vedere se specifici modelli genetici potessero spiegare perché una persona lotti con il sonno mentre un'altra affronti gravi barriere comunicative.

I ricercatori hanno prima scansionato l'intero genoma di questi individui per trovare collegamenti diretti tra specifiche posizioni del DNA e questi tratti. Hanno trovato sette posizioni genetiche significative associate a cinque diversi tratti. Alcune di queste posizioni si trovavano vicino a geni noti per essere coinvolti nell'equilibrio tra eccitazione e calma nel cervello, come quelli relativi ai problemi del sonno e dell'alimentazione. Tuttavia, poiché i segnali genetici per le variazioni comuni sono spesso molto deboli, questa scansione diretta ha mancato molti potenziali collegamenti. Per catturare questi segnali più deboli, il team ha utilizzato un secondo metodo, più sensibile. Hanno esaminato i "intermediari molecolari": i geni e le proteine che le istruzioni del DNA costruiscono effettivamente. Prevedendo come il DNA di una persona influenzerebbe i livelli di specifiche proteine e l'attività di geni nel cervello, sono riusciti a tracciare un percorso più chiaro dal codice genetico al comportamento. Questo approccio ha rivelato sette nuove associazioni gene-tratto che la prima scansione aveva mancato, inclusi i collegamenti tra specifici geni e abilità comunicative o disabilità dell'apprendimento.

Quando i ricercatori hanno unito queste due liste di geni, è emersa un'immagine chiara. I geni identificati, sia attraverso la scansione diretta che attraverso il metodo molecolare, non erano sparsi casualmente nel genoma. Convergevano su un tema biologico specifico: la sinapsi. Questa è la minuscola fessura dove le cellule nervose comunicano tra loro. I geni trovati erano particolarmente attivi nel cervello durante le fasi successive dello sviluppo, dopo la nascita, piuttosto che durante le primissime fasi fetali. Ciò suggerisce che le variazioni genetiche comuni responsabili della vasta gamma di sintomi dell'autismo agiscano principalmente affinando il modo in cui le cellule cerebrali comunicano tra loro mentre il bambino cresce, piuttosto che interrompendo la formazione iniziale della struttura del cervello.

Lo studio ha anche esaminato la tempistica di questi effetti genetici. Mentre la maggior parte dei geni legati ai tratti sociali e cognitivi era attiva dopo la nascita, i geni associati all'età della diagnosi dell'autismo mostravano un modello diverso. Questi erano più attivi durante lo sviluppo fetale. Ciò implica che il momento in cui avviene la diagnosi di un bambino potrebbe essere influenzato dallo sviluppo cerebrale molto precoce, mentre la natura specifica delle sue sfide quotidiane — come la sua capacità di comunicare o la sua tendenza verso comportamenti ripetitivi — è plasmata dal raffinamento continuo dei circuiti cerebrali dopo la nascita.

Infine, i ricercatori hanno utilizzato queste scoperte genetiche per cercare potenziali trattamenti. Hanno preso le "firme" genetiche dei diversi tratti dell'autismo — essenzialmente un elenco di geni che sono aumentati o diminuiti in persone con sintomi specifici — e le hanno confrontate con una vasta libreria di come migliaia di diverse sostanze chimiche cambino l'attività genica nelle cellule. Cercavano farmaci che potessero riportare gli interruttori genetici a uno stato normale. L'analisi ha suggerito che alcune classi di farmaci, come gli inibitori di PARP e gli inibitori di p38 MAPK, potrebbero essere in grado di invertire le firme genetiche associate ai comportamenti centrali dell'autismo, come le azioni ripetitive e l'autolesionismo. Curiosamente, lo studio ha scoperto che alcuni farmaci, come certi inibitori di una via chiamata mTOR, potrebbero aiutare con un set di sintomi pur potendo peggiorarne altri. Questa divergenza suggerisce che un singolo farmaco potrebbe non funzionare per tutti; invece, il trattamento più efficace potrebbe dipendere dall'abbinamento del farmaco al profilo genetico e sintomatico dell'individuo.

Sebbene queste scoperte siano preliminari e richiedano ulteriori test in laboratorio e in clinica, esse offrono un nuovo modo per comprendere la diversità dell'autismo. Mostrando che le variazioni genetiche comuni agiscono attraverso percorsi molecolari specifici nello sviluppo del cervello, la ricerca fornisce una base biologica al motivo per cui l'autismo appare così diverso da persona a persona. Essa punta inoltre verso un futuro in cui i trattamenti non riguardino solo la gestione del comportamento, ma il puntamento verso i meccanismi genetici specifici che guidano l'esperienza unica di ogni individuo del mondo.