Genetically regulated molecular mediators of phenotypic heterogeneity in autism spectrum disorder

Le trouble du spectre de l'autisme n'est pas une condition unique dotée d'un ensemble uniforme de symptômes. C'est un vaste paysage d'expériences humaines, allant d'adultes vivant de manière indépendante avec des besoins de soutien minimaux à des enfants non verbaux nécessitant des soins constants. Si les scientifiques savent depuis longtemps que la génétique joue un rôle majeur dans l'autisme, l'attention s'est souvent portée sur des mutations génétiques rares et puissantes qui agissent comme des coups violents et soudains sur le développement. Cependant, une force plus discrète et plus répandue est à l'œuvre : les variations génétiques communes. Il s'agit de différences infimes et subtiles dans l'ADN qui existent dans la population générale. Individuellement, elles ont un effet très faible, mais lorsqu'elles sont combinées, elles peuvent façonner la manière dont l'autisme se manifeste chez une personne. La grande question était de savoir comment ces variations communes se traduisent par le mélange spécifique de défis et de forces qui définissent la vie d'un individu. Comprendre ce lien est crucial car cela pourrait faire passer la médecine d'une approche uniformisée vers des traitements adaptés au profil spécifique d'une personne.

Une équipe de chercheurs en Italie s'est donné pour mission de cartographier cette connexion cachée entre les gènes communs et la diversité des symptômes de l'autisme. Ils se sont tournés vers une base de données massive appelée SPARK, qui contient des informations détaillées sur près de 10 000 individus autistes. Au lieu de regarder le diagnostic large de l'autisme dans son ensemble, les chercheurs l'ont décomposé en trente et un traits spécifiques. Ceux-ci comprenaient six modèles de comportement cachés dérivés de questionnaires sur la communication sociale et les actions répétitives, ainsi que vingt-deux conditions médicales concomitantes comme les troubles du sommeil ou les troubles de l'apprentissage, et des mesures quantitatives telles que l'âge au diagnostic et les scores d'intelligence rapportés par les parents. L'objectif était de voir si des modèles génétiques spécifiques pouvaient expliquer pourquoi une personne lutte contre le sommeil tandis qu'une autre fait face à de graves barrières de communication.

Les chercheurs ont d'abord scanné l'ensemble du génome de ces individus pour trouver des liens directs entre des emplacements d'ADN spécifiques et ces traits. Ils ont trouvé sept emplacements génétiques significatifs associés à cinq traits différents. Certains de ces emplacements se trouvaient à proximité de gènes connus pour être impliqués dans l'équilibre entre l'excitation et le calme dans le cerveau, tels que ceux liés aux problèmes de sommeil et d'alimentation. Cependant, comme les signaux génétiques des variations communes sont souvent très faibles, ce scan direct a manqué de nombreuses connexions potentielles. Pour capturer ces signaux plus ténus, l'équipe a utilisé une seconde méthode, plus sensible. Ils ont examiné les « intermédiaires moléculaires » — les gènes et les protéines que les instructions de l'ADN construisent réellement. En prédisant comment l'ADN d'une personne influencerait les niveaux de protéines spécifiques et l'activité des gènes dans le cerveau, ils pouvaient tracer un chemin plus clair de le code génétique vers le comportement. Cette approche a révélé sept nouvelles associations gène-trait que le premier scan avait manquées, incluant des liens entre des gènes spécifiques et les capacités de communication ou les troubles de l'apprentissage.

Lorsque les chercheurs ont réuni ces deux listes de gènes, un tableau clair est apparu. Les gènes identifiés, qu'ils aient été trouvés par le scan direct ou par la méthode moléculaire, n'étaient pas dispersés de manière aléatoire à travers le génome. Ils convergeaient vers un thème biologique spécifique : la synapse. Il s'agit du minuscule espace où les cellules nerveuses communiquent entre elles. Les gènes trouvés étaient particulièrement actifs dans le cerveau lors des stades ultérieurs du développement, après la naissance, plutôt que lors des premières étapes fœtales. Cela suggère que les variations génétiques communes responsables de la grande variété de symptômes de l'autisme fonctionnent principalement en affinant la manière dont les cellules cérébrales communiquent entre elles à mesure que l'enfant grandit, plutôt qu'en perturbant la formation initiale de la structure du cerveau.

L'étude a également examiné le calendrier de ces effets génétiques. Alors que la plupart des gènes liés aux traits sociaux et cognitifs étaient actifs après la naissance, les gènes associés à l'âge auquel un enfant est diagnostiqué présentaient un schéma différent. Ceux-ci étaient plus actifs pendant le développement fœtal. Cela implique que le moment du diagnostic d'un enfant pourrait être influencé par un développement cérébral très précoce, tandis que la nature spécifique de ses défis quotidiens — comme sa capacité à communiquer ou sa tendance aux comportements répétitifs — est façonnée par le raffinement continu des circuits cérébraux après la naissance.

Enfin, les chercheurs ont utilisé ces découvertes génétiques pour chercher des traitements potentiels. Ils ont pris les « signatures » génétiques des différents traits de l'autisme — essentiellement une liste de gènes activés ou désactivés chez des personnes présentant des symptômes spécifiques — et les ont comparées à une bibliothèque massive de la manière dont des milliers de produits chimiques différents modifient l'activité génique dans les cellules. Ils cherchaient des médicaments capables de basculer les interrupteurs génétiques vers un état normal. L'analyse a suggéré que certaines classes de médicaments, telles que les inhibiteurs de PARP et les inhibiteurs de p38 MAPK, pourraient être capables d'inverser les signatures génétiques associées aux comportements de base de l'autisme, comme les actions répétitives et l'autoflagellation. Curieusement, l'étude a révélé que certains médicaments, comme certains inhibiteurs d'une voie appelée mTOR, pourraient aider avec un ensemble de symptômes tout en potentiellement aggravant d'autres. Cette divergence suggère qu'un seul médicament ne peut pas fonctionner pour tout le monde ; au contraire, le traitement le plus efficace pourrait dépendre de l'appariement du médicament au profil génétique et symptomatique spécifique de l'individu.

Bien que ces résultats soient préliminaires et nécessitent des tests supplémentaires en laboratoire et en clinique, ils offrent une nouvelle façon de comprendre la diversité de l'autisme. En montant que les variations génétiques communes agissent via des voies moléculaires spécifiques dans le cerveau en développement, la recherche fournit une base biologique expliquant pourquoi l'autisme présente des visages si différents d'une personne à l'autre. Elle pointe également vers un avenir où les traitements ne consisteront pas seulement à gérer le comportement, mais à cibler les mécanismes génétiques spécifiques qui dirigent l'expérience unique de chaque individu face au monde.