Genetic susceptibility to Lewy body disease and the distribution of Lewy pathology
यह अध्ययन शव परीक्षण द्वारा पुष्ट लेवी बॉडी रोग (Lewy body disease) समूहों का उपयोग यह प्रदर्शित करने के लिए करता है कि जहाँ प्रमुख आनुवंशिक संवेदनशीलता लोकी (loci) नैदानिक रूप से निदान किए गए मामलों के साथ साझा किए जाते हैं, वहीं APOE4 वेरिएंट अल्जाइमर रोग की सह-पैथोलॉजी से स्वतंत्र रूप से, रोग के जोखिम और नियोकोर्टिकल लेवी पैथोलॉजी के विस्तार, दोनों को विशिष्ट रूप से प्रभावित करता है।
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मानव मस्तिष्क एक विशाल, जटिल परिदृश्य है, और जब यह विफल होने लगता है, तो इसके संकेत अक्सर भ्रमित करने वाले होते हैं। याददाश्त खोने और गति संबंधी समस्याओं के लिए जिम्मेदार दो सबसे सामान्य स्थितियाँ पार्किंसंस रोग और लेवी बॉडीज के साथ डिमेंशिया (LBD) हैं। दशकों से, डॉक्टर इन स्थितियों का निदान उन बातों के आधार पर करते हैं जो मरीज उन्हें बताते हैं और जो वे देखते हैं: एक कंपन, एक लंगड़ाकर चलना, या कोई नाम भूल जाना। लेकिन मस्तिष्क हमेशा लक्षणों के माध्यम से अपने रहस्य प्रकट नहीं करता है। सूक्ष्मदर्शी के नीचे, दोनों स्थितियाँ एक विशिष्ट जैविक हस्ताक्षर साझा करती हैं: अल्फा-सिन्यूक्लिन नामक प्रोटीन के गुच्छे जो लेवी बॉडीज के रूप में एकत्र होते हैं। ये गुच्छे ब्रेनस्टेम (मस्तिष्क स्तंभ) में बन सकते हैं, जो बुनियादी कार्यों को नियंत्रित करता है, या वे मस्तिष्क की बाहरी परतों, कॉर्टेक्स (मस्तिष्क प्रांतस्था) में फैल सकते हैं, जो सोचने और याद रखने का कार्य संभालती है। समस्या यह है कि नैदानिक निदान गलत हो सकते हैं; कभी-कभी जिसे पार्किंसंस समझा गया था, वह वास्तव में कोई अन्य बीमारी होती है, और कभी-कभी इन प्रोटीन के गुच्छों का प्रसार उन लक्षणों से मेल नहीं खाता जो मरीज ने जीवित रहते समय दिखाए थे। इस बीमारी को वास्तव में समझने के लिए, वैज्ञानिकों को लक्षणों से परे देखना होगा और मृत्यु के बाद छोड़े गए वास्तविक जैविक साक्ष्यों की जांच करनी होगी।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने हजारों लोगों के मस्तिष्क के ऊतकों को सीधे देखकर इन बीमारियों की आनुवंशिक जड़ों का मानचित्रण करने का लक्ष्य रखा। मरीजों को जीवित रहते हुए दिए गए नैदानिक लेबल पर भरोसा करने के बजाय, उन्होंने उन ऑटोप्सी रिपोर्टों पर ध्यान केंद्रित किया जिन्होंने लेवी बॉडीज की उपस्थिति की पुष्टि की थी। उन्होंने 2,661 व्यक्तियों के आनुवंशिक डेटा को एकत्र किया जिनके मस्तिष्क में इस विशिष्ट पैथोलॉजी (रोग विज्ञान) की पुष्टि हुई थी, साथ ही उन 12,000 से अधिक लोगों का डेटा भी लिया जिनमें यह बीमारी नहीं थी। इन दोनों समूहों के डीएनए की तुलना करके, उन्होंने उन आनुवंशिक विविधताओं की खोज की जिन्होंने लोगों को इस स्थिति के विकसित होने की अधिक संभावना दी। इस दृष्टिकोण ने उन्हें गलत निदान के भ्रम से बचने और बीमारी की वास्तविक जैविक वास्तविकता पर ध्यान केंद्रित करने की अनुमति दी।
अध्ययन ने पांच अलग-अलग आनुवंशिक स्थानों का पता लगाया जो लेवी बॉडी रोग विकसित होने के जोखिम को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाते हैं। सबसे मजबूत संकेत APOE नामक जीन से आया, विशेष रूप से एप्सिलॉन 4 (epsilon 4) नामक एक वेरिएंट से। यह जीन पहले से ही अल्जाइमर रोग में अपनी भूमिका के लिए प्रसिद्ध है, लेकिन यहाँ यह सामान्य रूप से लेवी बॉडी पैथोलॉजी विकसित होने के लिए सबसे शक्तिशाली जोखिम कारक के रूप में उभरा। शोधकर्ताओं ने प्रोटीन को तोड़ने में शामिल जीनों के महत्व की भी पुष्टि की, जैसे कि GBA1 और TMER175, और SNCA नामक एक जीन, जो स्वयं अल्फा-सिन्यूक्लिन प्रोटीन का उत्पादन करता है। एक पांचवां संकेत प्रतिरक्षा प्रणाली के एक क्षेत्र में पाया गया जिसे HLA क्लास II कहा जाता है, जो यह सुझाव देता है कि शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया इस बात में भूमिका निभाती है कि ये प्रोटीन कैसे व्यवहार करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि इस अध्ययन में SNCA जीन के लिए पाया गया आनुवंशिक संकेत उस संकेत से भिन्न था जो आमतौर पर नैदानिक पार्किंसंस रोग में देखा जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि वास्तविक लेवी बॉडीज से सबसे मजबूती से जुड़ा वेरिएंट जीन की शुरुआत में स्थित था, जबकि वह वेरिएंट जो आमतौर पर पार्किंसंस के लक्षणों से जुड़ा होता है, अंत में स्थित है। यह सुझाव देता है कि बीमारी के भौतिक संचय को चलाने वाले आनुवंशिक कारक उन कारकों से अलग हो सकते हैं जो जीवित रोगी में बीमारी के प्रस्तुतीकरण को निर्धारित करते हैं।
शायद सबसे खुलासा करने वाली खोज यह थी कि ये जीन मस्तिष्क में बीमारी के प्रसार को कैसे प्रभावित करते हैं। शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रश्न पूछा: क्या चीज़ लेवी बॉडीज को मस्तिष्क के निचले हिस्सों में रखती है बनाम उन्हें सोचने वाले केंद्रों में ऊपर की ओर फैलने देती है? उनके द्वारा परीक्षण किए गए सभी आनुवंशिक कारकों में से, केवल APOE एप्सिलॉन 4 वेरिएंट ने बीमारी के प्रसार के साथ एक स्पष्ट संबंध दिखाया। इस वेरिएंट को धारण करने वाले लोगों में न्यूोकॉर्टेक्स (मस्तिष्क की बाहरी परत जो जटिल विचार के लिए जिम्मेदार है) में लेवी बॉडीज होने की संभावना काफी अधिक थी, न कि केवल ब्रेनस्टेम में। यह संबंध तब भी बना रहा जब शोधकर्ताओं ने अल्जाइमर रोग के प्लेक्स (plaques) की उपस्थिति को ध्यान में रखा, जो अक्सर लेवी बॉडीज के साथ होते हैं। यह निष्कर्ष बताता है कि APOE एप्सिलॉन 4 वेरिएंट केवल बीमारी होने के जोखिम को ही नहीं बढ़ाता है; बल्कि यह इस बात को भी प्रभावित करता है कि क्षति कितनी दूर तक जाती है। यह एक चालक (ड्राइवर) के रूप में कार्य करता है जो पैथोलॉजी को मस्तिष्क के गहरे, आदिम हिस्सों से सतह की ओर धकेलता है, जो संभावित रूप से यह समझाता है कि क्यों कुछ मरीज गंभीर डिमेंशिया विकसित करते हैं जबकि अन्य नहीं।
अध्ययन ने यह भी स्पष्ट किया कि बीमारी के प्रसार के लिए क्या उतना महत्वपूर्ण नहीं लगता है। जबकि GBA1 और SNCA जैसे अन्य जीन यह निर्धारित करने के लिए महत्वपूर्ण थे कि क्या कोई व्यक्ति लेवी बॉडी रोग विकसित करेगा, वे यह निर्धारित करने में सक्षम नहीं दिखे कि बीमारी स्थानीय रहेगी या व्यापक रूप से फैलेगी। शोधकर्ताओं ने कोई सबूत नहीं पाया कि इन अन्य सामान्य जोखिम कारकों ने पैथोलॉजी के शारीरिक वितरण को प्रभावित किया। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह बीमारी होने के आनुवंशिक कारणों को बीमारी के कितने गंभीर या व्यापक होने के आनुवंशिक कारणों से अलग करता है। ये निष्कर्ष संकेत देते हैं कि अलग-अलग जैविक तंत्र काम कर रहे हैं: कुछ जीन निर्धारित करते हैं कि बीमारी का इंजन शुरू होता है या नहीं, जबकि APOE जीन यह निर्धारित करता है कि वाहन कितनी दूर तक यात्रा करता है।
अपने शोध को नैदानिक निदान की अनिश्चितता के बजाय मस्तिष्क की भौतिक वास्तविकता पर आधारित करके, शोधकर्ताओं ने लेवी बॉडी रोग की आनुवंशिक संरचना की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान की। उन्होंने पुष्टि की कि यह बीमारी नैदानिक रूप से निदान किए गए पार्किंसंस और डिमेंशिया के साथ कई आनुवंशिक जड़ें साझा करती है, लेकिन साथ ही उन अद्वितीय विशेषताओं को भी उजागर किया जो केवल ऊतकों को सीधे देखने पर ही दृश्यमान होती हैं। यह कार्य सुझाव देता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली, प्रोटीन को साफ करने की क्षमता और लिपिड चयापचय (metabolism) इस बीमारी की प्रक्रिया के केंद्र में हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि इसने एक विशिष्ट आनुवंशिक कारक की पहचान की जो क्षति की सीमा को नियंत्रित करता है, जिससे यह समझने के लिए एक नया लक्ष्य मिलता है कि क्यों यह बीमारी कुछ लोगों की सोच को इतनी गंभीर रूप से प्रभावित करती है जबकि दूसरों को सुरक्षित रखती है। जैविक परिदृश्य की यह गहरी समझ अंततः वैज्ञानिकों को ऐसे उपचार डिजाइन करने में मदद कर सकती है जो न केवल बीमारी शुरू होने से रोकते हैं बल्कि मस्तिष्क के सबसे महत्वपूर्ण हिस्सों तक इसके प्रसार को भी रोक सकते हैं।
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