Genetic susceptibility to Lewy body disease and the distribution of Lewy pathology

Het menselijk brein is een uitgestrekt, ingewikkeld landschap, en wanneer het begint te falen, zijn de tekenen vaak verwarrend. Twee van de meest voorkomende aandoeningen die geheugenverlies en bewegingsproblemen veroorzaken, zijn de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes. Decennialang hebben artsen deze aandoeningen gediagnosticeerd op basis van wat patiënten hen vertellen en wat zij observeren: een tremor, een mank loopje, een vergeten naam. Maar het brein onthult zijn geheimen niet altijd via symptomen alleen. Onder de microscoop delen beide condities een specifieke biologische handtekening: klonten van een eiwit genaamd alfa-synucleïne die zich verzamelen in structuren die bekend staan als Lewy-lichaampjes. Deze klonten kunnen zich vormen in de hersenstam, die basale functies aanstuurt, of ze kunnen zich verspreiden naar de buitenste lagen van de hersenen, de cortex, die verantwoordelijk is voor denken en geheugen. Het probleem is dat klinische diagnoses fout kunnen zijn; soms had een patiënt die werd gedacht Parkinson te hebben eigenlijk een heel andere ziekte, en soms komt de verspreiding van deze eiwitklonten niet overeen met de symptomen die de patiënt tijdens het leven vertoonde. Om werkelijk te begrijpen wat deze ziekten aandrijft, moeten wetenschappers verder kijken dan de symptomen en het eigenlijke biologische bewijs onderzoeken dat na de dood achterblijft.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om de genetische wortels van deze ziekten in kaart te brengen door direct naar het hersenweefsel van duizenden mensen te kijken. In plaats van te vertrouwen op de klinische labels die aan patiënten werden gegeven terwijl ze nog leefden, concentreerden zij zich op de autopsierapporten die de aanwezigheid van Lewy-lichaampjes bevestigden. Zij verzamelden genetische gegevens van 2.661 individuen wier hersenen bevestigd waren met deze specifieke pathologie, samen met gegevens van meer dan 12.000 mensen die de ziekte niet hadden. Door het DNA van deze twee groepen te vergelijken, zochten zij naar genetische variaties die mensen vatbaarder maakten voor het ontwikkelen van de aandoening. Deze aanpak stelde hen in staat om de verwarring van misdiagnose te omzeilen en zich te richten op de biologische realiteit van de ziekte zelf.

De studie bracht vijf verschillende genetische locaties aan het licht die het risico op het ontwikkelen van de Lewy-lichaamziekte aanzienlijk vergroten. Het sterkste signaal kwam van een gen genaamd APOE, specifiek een variant bekend als epsilon 4. Dit gen is al beroemd vanwege zijn rol bij de ziekte van Alzheimer, maar hier kwam het naar voren als de krachtigste risicofactor voor het ontwikkelen van Lewy-lichaamspathologie in het algemeen. De onderzoekers bevestigden ook het belang van genen die betrokken zijn bij de afbraak van eiwitten, zoals GBA1 en TMEM1 de 175, en een gen genaamd SNCA, dat het alfa-synucleïne-eiwit zelf produceert. Een vijfde signaal werd gevonden in een regio van het immuunsysteem die bekend staat als HLA klasse II, wat suggereert dat de immuunrespons van het lichaam een rol speelt in hoe deze eiwitten zich gedragen. Opvallend genoeg was het genetische signaal dat voor het SNCA-gen in deze studie werd gevonden anders dan het signaal dat gewoonlijk bij de klinische ziekte van Parkinson wordt gezien. De onderzoekers ontdekten dat de variant die het sterkst gekoppeld is aan de feitelijke aanwezigheid van Lewy-lichaampjes, zich aan het begin van het gen bevond, terwijl de variant die gewoonlijk geassocieerd wordt met symptomen van Parkinson, aan het einde zit. Dit suggereert dat de genetische factoren die de fysieke ophoping van de ziekte aandrijven, mogelijk verschillen van de factoren die bepalen hoe de ziekte zich bij een levende patiënt presenteert.

Misschien wel de meest onthullende ontdekking was hoe deze genen de verspreiding van de ziekte in de hersenen beïnvloeden. De onderzoekers stelden een specifieke vraag: wat zorgt ervoor dat de Lewy-lichaampjes in de lagere delen van de hersenen blijven versus het opstijgen naar de denkcentra? Onder alle geteste genetische factoren vertoonde alleen de APOE epsilon 4-variant een duidelijke link met de verspreiding van de ziekte. Mensen die deze variant dragen, hadden een significant grotere kans om Lewy-lichaampjes in de neocortex te hebben, de buitenste laag van de hersenen die verantwoordelijk is voor complexe gedachten, in plaats van alleen in de hersenstam. Deze connectie bleef standhouden, zelfs toen de onderzoekers rekening hielden met de aanwezigheid van amyloïde-plaques bij de ziekte van Alzheimer, die vaak samen met Lewy-lichaampjes voorkomen. Deze bevinding suggereert dat de APOE epsilon 4-variant meer doet dan alleen het risico op het krijgen van de ziekte vergroten; het lijkt invloed te hebben op hoe ver de schade reikt. Het fungeert als een drijfveer die de pathologie van de diepe, primitieve delen van de hersenen naar het oppervlak stuwt, wat potentieel verklaart waarom sommige patiënten ernstige dementie ontwikkelen terwijl anderen dat niet doen.

De studie verduidelijkte ook wat er blijkbaar minder toe doet voor de verspreiding van de ziekte. Hoewel andere genen zoals GBA1 en SNCA cruciaal waren voor het bepalen of iemand wel of niet de Lewy-lichaamziekte zou ontwikkelen, leken zij niet te bepalen of de ziekte gelokaliseerd zou blijven of wijdverspreid zou raken. De onderzoekers vonden geen bewijs dat deze andere veelvoorkomende risicofactoren de anatomische distributie van de pathologie beïnvloedden. Dit onderscheid is essentieel omdat het de genetische oorzaken van het krijgen van de ziekte scheidt van de genetische oorzaken van hoe ernstig of wijdverspreid deze wordt. De bevindingen impliceren dat er verschillende biologische mechanismen in het spel zijn: sommige genen bepalen of de motor van de ziekte start, terwijl het APOE-gen lijkt te bepalen hoe ver het voertuig reist.

Door hun onderzoek te verankeren in de fysieke realiteit van de hersenen in plaats van in de onzekerheid van de klinische diagnose, boden de onderzoekers een helderder beeld van de genetische architectuur van de Lewy-lichaamziekte. Ze bevestigden dat de ziekte veel genetische wortels deelt met klinisch gediagnosticeerde Parkinson en dementie, maar benadrukten ook unieke kenmerken die alleen zichtbaar worden wanneer men direct naar het weefsel kijkt. Het werk suggereert dat het immuunsysteem, het vermogen om eiwitten op te ruimen en lipidenmetabolisme centraal staan in het ziekteproces. Het meest belangrijk is dat het een specifieke genetische factor heeft geïdentificeerd die de omvang van de schade beheerst, wat een nieuw doel biedt voor het begrijpen van waarom de ziekte het denken van sommige mensen zo ernstig aantast terwijl anderen gespaard blijven. Dit diepere begrip van het biologische landschap zou uiteindelijk wetenschappers kunnen helpen bij het ontwerpen van behandelingen die niet alleen de ziekte kunnen stoppen voordat deze begint, maar ook kunnen voorkomen dat deze zich verspreidt naar de meest kritieke delen van de hersenen.