Genetic susceptibility to Lewy body disease and the distribution of Lewy pathology

Il cervello umano è un paesaggio vasto e intricato e, quando inizia a fallire, i segni sono spesso confondenti. Due delle condizioni più comuni che causano la perdita di memoria e problemi di movimento sono la malattia di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy. Per decenni, i medici hanno diagnosticato queste condizioni in base a ciò che i pazienti raccontano loro e a ciò che osservano: un tremore, un passo trascinato, un nome dimenticato. Ma il cervello non rivela sempre i suoi segreti solo attraverso i sintomi. Al microscopio, entrambe le condizioni condividono una specifica firma biologica: ammassi di una proteina chiamata alfa-sinucleina che si aggregano in strutture note come corpi di Lewy. Questi ammassi possono formarsi nel tronco encefalico, che controlla le funzioni di base, o possono diffondersi negli strati esterni del cervello, la corteccia, che gestisce il pensiero e la memoria. Il problema è che le diagnosi cliniche possono essere errate; a volte un paziente che si pensava avesse il Parkinson aveva in realtà una malattia completamente diversa, e a volte la diffusione di questi ammassi proteici non corrispondeva ai sintomi mostrati dal paziente mentre era in vita. Per comprendere veramente cosa guidi queste malattie, gli scienziati devono guardare oltre i sintomi ed esaminare l'effettiva evidenza biologica lasciata dopo la morte.

Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di mappare le radici genetiche di queste malattie osservando direttamente il tessuto cerebrale di migliaia di persone. Invece di affidarsi alle etichette cliniche date ai pazienti mentre erano in vita, si sono concentrati sui referti autoptici che confermavano la presenza di corpi di Lewy. Hanno raccolto dati genetici da 2.661 individui i cui cervelli presentavano questa specifica patologia, insieme ai dati di oltre 12.000 persone che non avevano la malattia. Confrontando il DNA di questi due gruppi, hanno cercato le variazioni genetiche che rendevano le persone più propense a sviluppare la condizione. Questo approccio ha permesso loro di superare la confusione della diagnosi errata e di concentrarsi sulla realtà biologica della malattia stessa.

Lo studio ha scoperto cinque distinte posizioni genetiche che aumentano significativamente il rischio di sviluppare la malattia a corpi di Lewy. Il segnale più forte proveniva da un gene chiamato APOE, specificamente una variante nota come epsilon 4. Questo gene è già famoso per il suo ruolo nella malattia di Alzheimer, ma qui è emerso come il fattore di rischio più potente per lo sviluppo della patologia a corpi di Lewi in generale. I ricercatori hanno anche confermato l'importanza di geni coinvolti nella degradazione delle proteine, come GBA1 e TMEM175, e di un gene chiamato SNCA, che produce la proteina alfa-sinucleina stessa. Un quinto segnale è stato trovato in una regione del sistema immunitario nota come HLA classe II, suggerendo che la risposta immunitaria del corpo giochi un ruolo nel modo in cui queste proteine si comportano. Interessantemente, il segnale genetico trovato per il gene SNCA in questo studio era diverso da quello solitamente visto nella malattia di Parkinson clinica. I ricercatori hanno scoperto che la variante più fortemente legata alla reale presenza di corpi di Lewy era situata all'inizio del gene, mentre la variante tipicamente associata ai sintomi del Parkinson è alla fine. Ciò suggerisce che i fattori genetici che guidano l'accumulo fisico della malattia potrebbero essere distinti da quelli che determinano come la malattia si presenta in un paziente in vita.

La scoperta forse più rivelatrice è stata come questi geni influenzino la diffusione della malattia nel cervello. I ricercatori si sono posti una domanda specifica: cosa fa sì che i corpi di Lewy rimangano nelle parti inferiori del cervello invece di diffondersi verso i centri del pensiero? Tra tutti i fattori genetici testati, solo la variante APOE epsilon 4 ha mostrato un chiaro legame con la diffusione della malattia. Le persone che portano questa variante avevano una probabilità significativamente maggiore di avere corpi di Lewy nella neocorteccia, lo strato esterno del cervello responsabile del pensiero complesso, piuttosto che solo nel tronco encefalico. Questa connessione rimaneva valida anche quando i ricercatori tenevano conto della presenza di placche della malattia di Alzheimer, che spesso si verificano insieme ai corpi di Lewy. Questo risultato suggerisce che la variante APOE epsilon 4 faccia più di aumentare semplicemente il rischio di contrarre la malattia; sembra influenzare quanto lontano viaggi il danno. Agisce come un motore che spinge la patologia dalle parti profonde e primitive del cervello verso la superficie, spiegando potenzialmente perché alcuni pazienti sviluppino una demenza grave mentre altri no.

Lo studio ha anche chiarito ciò che non sembra contare molto per la diffusione della malattia. Sebbene altri geni come GBA1 e SNCA fossero cruciali per determinare se una persona avrebbe sviluppato la malattia a corpi di Lewy, non sembravano dettare se la malattia sarebbe rimasta localizzata o si sarebbe diffusa ampiamente. I ricercatori non hanno trovato prove che questi altri fattori di rischio comuni influenzassero la distribuzione anatomica della patologia. Questa distinzione è vitale perché separa le cause genetiche dell'insorgenza della malattia dalle cause genetiche di quanto essa diventi grave o diffusa. Le scoperte implicano che siano in gioco meccanismi biologici differenti: alcuni geni determinano se il motore della malattia si accende, mentre il gene APOE sembra determinare quanto lontano viaggi il veicolo.

Ancorando la loro ricerca alla realtà fisica del cervello piuttosto che all'incertezza della diagnosi clinica, i ricercatori hanno fornito un quadro più chiaro dell'architettura genetica della malattia a corpi di Lewy. Hanno confermato che la malattia condivide molte radici genetiche con il Parkinson e la demenza diagnosticati clinicamente, ma hanno anche evidenziato caratteristiche uniche che diventano visibili solo esaminando direttamente il tessuto. Il lavoro suggerisce che il sistema immunitario, la capacità di eliminare le proteine e il metabolismo dei lipidi siano centrali nel processo della malattia. Soprattutto, ha identificato un fattore genetico specifico che governa l'entità del danno, offrendo un nuovo bersaglio per comprendere perché la malattia colpisca così severamente il pensiero di alcune persone rispetto ad altre. Questa comprensione più profonda del paesaggio biologico potrebbe eventualmente aiutare gli scienziati a progettare trattamenti che non solo impediscano l'inizio della malattia, ma ne impediscano anche la diffusione nelle parti più critiche del cervello.