Loss of endothelial cell FAK represses cisplatin-induced vascular senescence in distal niches to reduce lung metastatic burden

कीमोथेरेपी की अक्सर एक सटीक प्रहार के रूप में कल्पना की जाती है, एक ऐसा हथियार जो केवल उन अनियंत्रित रूप से बढ़ने वाली घातक कोशिकाओं को लक्षित करता है। वास्तव में, ये दवाएं पूरे शरीर में यात्रा करती हैं, और स्वस्थ ऊतकों को भी उसी तरह प्रभावित करती हैं जैसे वे ट्यूमर को करती हैं। फेफड़ों के कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम दवाओं में से एक सिस्प्लैटिन (cisplatin) है, जो एक शक्तिशाली एजेंट है जो कोशिकाओं के विभाजन को रोकने के लिए उनके डीएनए को नुकसान पहुंचाता है। हालांकि यह दृष्टिकोण कई कैंसर कोशिकाओं को मार देता है, लेकिन यह एक खतरनाक दुष्प्रभाव भी छोड़ सकता है: यह कभी-कभी उस वातावरण को बदल देता है जहाँ कैंसर फैल सकता है, जिससे बीमारी के अधिक आक्रामक रूप में वापस आने की संभावना बढ़ जाती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि हमारे अंगों की रेखा बनाने वाली सूक्ष्म रक्त वाहिकाएं केवल रक्त के लिए निष्क्रिय पाइप नहीं हैं; वे स्वास्थ्य और रोग में सक्रिय भागीदार हैं, जो यह प्रभावित करने वाले संकेत भेजने में सक्षम हैं कि आस-पास की कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं। जब उपचार द्वारा इन वाहिकाओं को तनाव दिया जाता है, तो वे अनजाने में कैंसर कोशिकाओं के लिए एक स्वागत योग्य घर बना सकती हैं जो मूल ट्यूमर से निकलकर भाग निकली हैं, यह एक ऐसी प्रक्रिया है जो मेटास्टेसिस (metastasis), यानी शरीर के दूर के हिस्सों में कैंसर के प्रसार की ओर ले जाती है।

बार्ट्स कैंसर इंस्टीट्यूट और यूनाइटेड किंगडम के अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन इस खतरनाक दुष्प्रभाव के पीछे के एक विशिष्ट तंत्र का खुलासा करता है। उन्होंने पाया कि फोकल एडहेसन काइनेज (focal adhesion kinase), या FAK नामक एक प्रोटीन, जो रक्त वाहिकाओं की कोशिकाओं के भीतर स्थित होता है, एक महत्वपूर्ण स्विच के रूप में कार्य करता है। जब फेफड़ों के कैंसर के रोगियों को सिस्प्लैटिन दी जाती है, तो यह दवा रक्त वाहिका कोशिकाओं के डीएनए को नुकसान पहुंचाती है। प्रतिक्रिया स्वरूप, FAK प्रोटीन कोशिका के केंद्रक (nucleus), जो कि कमांड सेंटर है, में चला जाता है और मरम्मत प्रणालियों को सक्रिय करके कोशिका को नुकसान से बचने में मदद करता है। हालांकि, इस उत्तरजीविता की एक कीमत होती है। कोशिकाएं केवल खुद की मरम्मत नहीं करतीं और सामान्य नहीं होतीं; इसके बजाय, वे स्थायी बुढ़ापे की स्थिति में चली जाती हैं, जिसे सेनेसेंस (senescence) कहा जाता है। ये उम्रदराज रक्त वाहिका कोशिकाएं रसायनों का एक मिश्रण स्रावित करना शुरू कर देती हैं जो फेफड़ों के ऊतकों को चिपचिपा और आकर्षक बनाता है, जो प्रभावी रूप से फेफड़ों को उन कैंसर कोशिकाओं को पकड़ने और थामने के लिए तैयार कर देता है जो वहां पहुंचती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि यदि वे रक्त वाहिका कोशिकाओं से FAK प्रोटीन को हटा देते, या इसे काम करने से रोक देते, तो कोशिकाएं इस खतरनाक उम्रदराज अवस्था में नहीं जा पातीं। इसके बजाय, क्षतिग्रस्त कोशिकाएं मर जातीं, और फेफड़े कैंसर के लिए एक प्रतिकूल वातावरण बने रहते, जिससे मेटास्टेसिस की मात्रा काफी कम हो जाती।

इस रहस्य को सुलझाने के लिए, टीम ने उन चूहों के साथ काम किया जिन्हें फेफड़ों का कैंसर विकसित करने के लिए इंजीनियर किया गया था। उन्होंने कुछ चूहों की रक्त वाहिका कोशिकाओं में विशेष रूपोजननेटिक स्विच का उपयोग करके FAK प्रोटीन को बंद कर दिया, जबकि अन्य में इसे सक्रिय रहने दिया। फिर उन्होंने सभी चूहों को सिस्प्लैटिन से उपचारित किया। जिन चूहों में FAK प्रोटीन सक्रिय रहा, उनमें दवा ने प्राथमिक ट्यूमर को सफलतापूर्वक सिकोड़ दिया, लेकिन इसने फेफड़ों की रक्त वाहिकाओं में एक श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) भी शुरू कर दी। शोधकर्ताओं ने देखा कि इन चूहों में रक्त वाहिका कोशिकाएं डीएनए क्षति जमा करने लगीं और बुढ़ापे के लक्षणों को प्रदर्शित करने लगीं। इन कोशिकाओं ने प्रोटीन का एक गुप्त मिश्रण बनाना शुरू कर दिया जिससे वाहिकाओं की दीवारें अधिक चिपचिपी हो गईं। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों के रक्तप्रवाह में सीधे कैंसर कोशिकाओं को इंजेक्ट किया, तो कैंसर कोशिकाएं फेफड़ों की वाहिकाओं से चिपक गईं और बिना दवा उपचार वाले चूहों की तुलना में बहुत आसानी से नए ट्यूमर बनाने लगीं।

इसके विपरीत, जिन चूहों में रक्त वाहिकाओं में FAK प्रोटीन नहीं था, उन्होंने बहुत अलग प्रतिक्रिया दी। भले ही उन्हें सिस्प्लैटिन की समान खुराक दी गई थी, उनकी रक्त वाहिका कोशिकाएं उम्रदराज अवस्था में नहीं गईं। जो डीएनए क्षति हुई थी, उसने वही बचाव संकेत उत्पन्न नहीं किए। इसके बजाय, मरम्मत प्रक्रिया का मार्गदर्शन करने के लिए FAK प्रोटीन के बिना, क्षतिग्रस्त रक्त वाहिका कोशिकाएं मरने की अधिक संभावना रखती थीं। इसका मतलब था कि फेफड़ों का वातावरण चिपचिपा या स्वागत योग्य नहीं बना। जब शोधकर्ताओं ने रक्तप्रवाह में कैंसर कोशिकाओं को इंजेक्ट करके इसका परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि बिना FAK वाले चूहों में बहुत कम कैंसर कोशिकाएं फेफड़ों की वाहिकाओं से चिपक पाईं या नए ट्यूमर के रूप में विकसित हुईं। अध्ययन ने दिखाया कि रक्त वाहिकाओं में इस एकल प्रोटीन का नुकसान उन परिवर्तनों को रोकने के लिए पर्याप्त था जो आमतौर पर कैंसर फैलाने में मदद करते हैं, जबकि उपचार के प्रति प्राथमिक ट्यूमर की प्रतिक्रिया को नुकसान नहीं पहुँचाया।

शोधकर्ताओं ने यह भी बारीकी से देखा कि दवा देने के पहले कुछ घंटों के दौरान कोशिका के भीतर क्या होता है। उन्होंने पाया कि सिस्प्लैटिन लगभग पैंतालीस मिनट के भीतर बहुत तेज़ी से रक्त वाहिका कोशिका के केंद्रक में FAK प्रोटीन को भेज देता है। वहां, यह टूटे हुए डीएनए को ठीक करने वाली एक प्रमुख मरम्मत प्रणाली को सक्रिय करने में मदद करता है। यही मरम्मत प्रक्रिया है जो कोशिका को दवा के शुरुआती प्रहार से जीवित रहने में मदद करती है और अंततः उस हानिकारक, उम्रदराज अवस्था में स्थिर होने देती है। जब शोधकर्ताओं ने FAK की गतिविधि को रोका, तो यह तीव्र नाभिकीय गति (nuclear movement) नहीं हुई, मरम्मत प्रणाली पूरी तरह से सक्रिय नहीं हुई, और कोशिका क्षति से जीवित नहीं बच सकी। यह सुझाव देता है कि FAK केवल एक निष्क्रिय दर्शक नहीं है बल्कि एक सक्रिय चालक है जो यह तय करता है कि क्षतिग्रस्त रक्त वाहिका कोशिका जीवित रहकर समस्या बनेगी या मर जाएगी और उसकी जगह नई कोशिका आएगी।

टीम ने उन विशिष्ट रसायनों का भी परीक्षण किया जो इन उम्रदराज रक्त वाहिका कोशिकाओं द्वारा छोड़े जाते हैं। उन्नत मास स्पेक्ट्रोमेट्री (mass spectrometry) का उपयोग करते हुए, टीम ने उन प्रोटीनों की एक सूची की पहचान की जो केवल तभी स्रावित होते थे जब कोशिकाओं को सिस्प्लैटिन से उपचारित किया गया था और जिनमें सक्रिय FAK था। इस सूची में ऐसे कारक शामिल थे जो बाधाओं को तोड़ने, सूजन बढ़ाने और कोशिकाओं को अधिक चिपचिपा बनाने के लिए जाने जाते हैं। जब FAK को ब्लॉक किया गया, तो यह संपूर्ण स्रावी कार्यक्रम (secretory program) बंद हो गया। रक्त वाहिका कोशिकाओं ने वे संकेत जारी नहीं किए जो सामान्यतः कैंसर कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं। इसने पुष्टि की कि प्रोटीन उस रासायनिक वातावरण को बनाने के लिए आवश्यक है जो मेटास्टेससिस का समर्थन करता है। शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में विकसित मानव कोशिकाओं में इन निष्कर्षों को सत्यापित किया, जिससे पता चला कि वही प्रक्रिया मानव रक्त वाहिका कोशिकाओं में भी होती है, जो इस खोज की प्रासंगिकता को पुख्ता करती है।

यह कार्य इस पारंपरिक दृष्टिकोण को चुनौती देता है कि कीमोथेरेपी केवल ट्यूमर को प्रभावित करती है। यह दिखाता है कि उपचार स्वस्थ ऊतकों को पुनर्गठित कर सकता है, जिससे फेफड़ों की रक्त वाहिकाएं कैंसर कोशिकाओं के लिए एक जाल बन जाती हैं। शोधकर्ताओं का सुझाव है कि रक्त वाहिकाओं में FAK प्रोटीन को लक्षित करना इस दुष्प्रभाव को रोकने का एक तरीका हो सकता है। रक्त वाहिका कोशिकाओं को इस विशिष्ट उम्रदराज अवस्था में जाने से रोककर, डॉक्टर मूल कैंसर को मारने के लिए सिस्प्लैटिन का उपयोग करते हुए भी फेफड़ों को नए ट्यूमर से सुरक्षित रख सकते हैं। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि यह कोई इलाज है, लेकिन यह एक स्पष्ट जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों कुछ रोगियों में उपचार के बाद मेटास्टेसिस विकसित होता है और एक विशिष्ट लक्ष्य की ओर संकेत करता जिसे इसे रोकने के लिए ब्लॉक किया जा सकता है। ये निष्कर्ष इस बात पर जोर देते हैं कि केवल ट्यूमर से परे देखना और यह विचार करना महत्वपूर्ण है कि शरीर की अपनी सहायता प्रणालियाँ चिकित्सा के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं, जो फेफड़ों के कैंसर के रोगियों के परिणामों में सुधार के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है।