Loss of endothelial cell FAK represses cisplatin-induced vascular senescence in distal niches to reduce lung metastatic burden

Chemotherapie wird oft als präziser Schlag gegen Krebs vorgestellt, eine Waffe, die nur die entfesselten Zellen angreift, die außer Kontrolle wachsen. In Wirklichkeit wandern die Medikamente durch den gesamten Körper und beeinträchtigen gesundes Gewebe genauso wie den Tumor. Eines der am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Lungenkrebs ist Cisplatin, ein starkes Agens, das die DNA von Zellen schädigt, um deren Teilung zu stoppen. Während dieser Ansatz viele Krebszellen abtötet, kann er auch eine gefährliche Nebenwirkung hinterlassen: Er verändert manchmal das Milieu, in dem der Krebs streuen könnte, was es der Krankheit erleichtert, in einer aggressiveren Form zurückzukehren. Wissenschaftler wissen seit langem, dass die winzigen Blutgefäße, die unsere Organe auskleiden, nicht nur passive Rohre für Blut sind; sie sind aktive Teilnehmer an Gesundheit und Krankheit und fähig, Signale zu senden, die das Verhalten nahegelegener Zellen beeinflussen. Wenn diese Gefäße durch eine Behandlung gestresst werden, können sie unbeabsichtigt ein einladendes Zuhause für Krebszellen schaffen, die aus dem ursprünglichen Tumor entkommen sind – ein Prozess, der zur Metastasierung führt, also der Ausbreitung von Krebs in ferne Teile des Körpers.

Eine neue Studie von Forschern des Barts Cancer Institute und anderer Institutionen im Vereinigten Königreich zeigt einen spezifischen Mechanismus hinter dieser gefährlichen Nebenwirkung auf. Sie entdeckten, dass ein Protein namens Focal Adhesion Kinase, oder FAK, das sich in den Zellen der Blutgefäßwand befindet, als kritischer Schalter fungiert. Wenn Lungenkrebspatienten Cisplatin erhalten, schädigt das Medikament die DNA dieser Blutgefäßzellen. Als Reaktion darauf bewegt sich das FAK-Protein in den Zellkern, das Kontrollzentrum der Zelle, und hilft der Zelle, den Schaden zu überleben, indem es Reparatursysteme aktiviert. Dieser Überlebenskampf hat jedoch einen Preis. Die Zellen reparieren sich nicht einfach und kehren zum Normalzustand zurück; stattdessen treten sie in einen Zustand dauerhafter Alterung ein, der als Seneszenz bekannt ist. Diese alternden Blutgefäßzellen beginnen einen Cocktail aus Chemikalien zu sezernieren, der das Lungengewebe klebrig und attraktiv für Krebszellen macht und so die Lunge effektiv darauf vorbereitet, ankommende Krebszellen einzufangen und festzuhalten. Die Forscher fanden heraus, dass, wenn sie das FAK-Protein aus den Blutgefäßzellen entfernten oder dessen Funktion stoppten, die Zellen nicht in diesen gefährlichen Alterungszustand übergingen. Stattdessen starben die geschädigten Zellen ab, und die Lunge blieb eine lebensfeindliche Umgebung für Krebs, was die Metastasierung signifikant reduzierte.

Um dies zu entschlüsseln, arbeitete das Team mit Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie Lungenkrebs entwickelten. Sie verwendeten einen speziellen genetischen Schalter, um das FAK-Protein spezifisch in den Blutgefäßzellen einiger Mäuse auszuschalten, während es in anderen aktiv blieb. Anschließend behandelten sie alle Mäuse mit Cisplatin. Bei den Mäusen, in denen das FAK-Protein aktiv blieb, schrumpfte das Medikament erfolgreich den Primärtumor, löste aber auch eine Kettenreaktion in den Blutgefäßen der Lungen aus. Die Forscher beobachteten, dass die Blutgefäßzellen in diesen Mäusen DNA-Schäden anhäuften und Marker der Alterung exprimierten. Diese Zellen begannen, eine geheime Mischung aus Proteinen zu produzieren, welche die Geschmeidigkeit der Gefäßwände erhöhte. Als die Forscher Krebszellen direkt in den Blutkreislauf dieser Mäuse injizierten, hefteten sich die Krebszellen an die Lungengefäße und bildeten viel leichter neue Tumore als bei den Mäusen ohne die Medikamentenbehandlung.

Im Gegensatz dazu reagierten die Mäuse, denen das FAK-Protein in ihren Blutgefäßen fehlte, sehr unterschiedlich. Obwohl sie die gleiche Dosis Cisplatin erhielten, traten ihre Blutgefäßzellen nicht in den Alterungszustand ein. Der auftretende DNA-Schaden löste nicht dieselben Überlebenssignale aus. Da das FAK-Protein fehlte, um den Reparaturprozess zu leiten, starben die geschädigten Blutgefäßzellen stattdessen eher ab. Dies bedeutete, dass das Lungenumfeld nicht klebrig oder einladend wurde. Als die Forscher dies testeten, indem sie Krebszellen in den Blutkreislauf dieser Mäuse injizierten, stellten sie fest, dass weitaus weniger Krebszellen in der Lage waren, an den Lungengefäßen anzuhaften oder in den Mäusen ohne FAK zu neuen Tumoren heranzuwachsen. Die Studie zeigte, dass der Verlust dieses einzelnen Proteins in den Blutgefäßen ausreichte, um die medikamenteninduzierten Veränderungen, die normalerweise die Ausbreitung von Krebs begünstigen, zu blockieren, ohne die Reaktion des Primärtumors auf die Behandlung zu beeinträchtigen.

Die Forscher untersuchten auch genau, was in der Zelle während der ersten Stunden nach der Verabreichung des Medikaments geschieht. Sie fanden heraus, dass Cisplatin dazu führt, dass das FAK-Protein sehr schnell, innerhalb von etwa fünfundvierzig Minuten, in den Zellkern der Blutgefäßzelle eilt. Dort hilft es, ein Schlüsselreparatursystem zu aktivieren, das die defekte DNA repariert. Dieser Reparaturprozess ist es, der der Zelle ermöglicht, den ersten Schlag durch das Medikament zu überleben und schließlich in diesen schädlichen Alterungszustand überzugehen. Wenn die Forscher die Aktivität von FAK blockierten, fand diese schnelle Kernbewegung nicht statt, das Reparatursystem wurde nicht vollständig aktiviert und die Zelle konnte den Schaden nicht überleben. Dies deutet darauf an, dass FAK nicht nur ein passiver Zuschauer ist, sondern ein aktiver Treiber, der entscheidet, ob eine geschädigte Blutgefäßzelle lebt, um zum Problem zu werden, oder stirbt und ersetzt wird.

Die Studie untersuchte auch die spezifischen Chemikalien, die diese alternden Blutgefäßzellen freisetzen. Mittels fortschrittlicher Massenspektrometrie identifizierte das Team eine Liste von Proteinen, die nur sezerniert wurden, wenn die Zellen mit Cisplatin behandelt wurden und aktives FAK besaßen. Diese Liste enthielt Faktoren, die dafür bekannt sind, Barrieren abzubauen, Entzündungen zu verstärken und Zellen klebriger zu machen. Wenn FAK blockiert wurde, wurde dieses gesamte Sekretionsprogramm abgeschaltet. Die Blutgefäßzellen gaben nicht die Signale ab, die normalerweise Krebszellen anziehen würden. Dies bestätigte, dass das Protein essenziell ist, um das chemische Milieu zu schaffen, das die Metastasierung unterstützt. Die Forscher verifizierten diese Ergebnisse in menschlichen Zellen, die im Labor gezüchtet wurden, und zeigten, dass derselbe Prozess auch in menschlichen Blutgefäßzellen abläuft, was die Relevanz der Entdeckung für menschliche Patienten unterstreicht.

Diese Arbeit stellt die traditionelle Sichtweise infrage, dass Chemotherapie nur den Tumor betrifft. Sie zeigt, dass die Behandlung das umliegende gesunde Gewebe umprogrammieren kann, indem sie die Blutgefäße der Lunge in eine Falle für Krebszellen verwandelt. Die Forscher schlagen vor, dass die gezielte Bekämpfung des FAK-Proteins in den Blutgefäßen ein Weg sein könnte, diese Nebenwirkung zu verhindern. Indem man verhindert, dass die Blutgefäßzellen in diesen spezifischen Alterungszustand übergehen, könnten Ärzte die Lunge vor neuen Tumoren schützen, während sie gleichzeitig weiterhin Cisplatin zur Abtötung des ursprünglichen Krebses einsetzen. Die Studie behauptet nicht, dass dies eine Heilung ist, aber sie liefert eine klare biologische Erklärung dafür, warum einige Patienten nach einer Behandlung zu Metastasen neigen, und weist auf ein spezifisches Ziel hin, das blockiert werden könnte, um dies zu verhindern. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung, über den Tumor selbst hinaus zu blicken und zu berücksichtigen, wie die körpereigenen Unterstützungssysteme auf eine Therapie reagieren, was einen neuen Weg eröffnet, um die Ergebnisse für Menschen mit Lungenkrebs zu verbessern.