Loss of endothelial cell FAK represses cisplatin-induced vascular senescence in distal niches to reduce lung metastatic burden

A quimioterapia é frequentemente imaginada como um ataque preciso contra o câncer, uma arma que visa apenas as células rebeldes que crescem fora de controle. Na realidade, os medicamentos viajam por todo o corpo, afetando tecidos saudáveis da mesma forma que fazem com o tumor. Um dos medicamentos mais comuns usados para tratar o câncer de pulmão é o cisplatina, um agente poderoso que danifica o DNA das células para interromper sua divisão. Embora essa abordagem mate muitas células cancerosas, ela também pode deixar para trás um efeito colateral perigoso: às vezes, altera o ambiente onde o câncer pode se espalhar, tornando mais fácil o retorno da doença de uma forma mais agressiva. Os cientistas sabem há muito tempo que os minúsculos vasos sanguíneos que revestem nossos órgãos não são apenas tubos passivos para o sangue; eles são participantes ativos na saúde e na doença, capazes de enviar sinais que influenciam o comportamento das células próximas. Quando esses vasos são estressados pelo tratamento, eles podem, inadvertidamente, criar um lar acolhedor para células cancerosas que escaparam do tumor original, um processo que leva à metástase, o espalhamento do câncer para partes distantes do corpo.

Um novo estudo de pesquisadores do Barts Cancer Institute e outras instituições no Reino Unido revela um mecanismo específico por trás desse efeito colateral perigoso. Eles descobriram que uma proteína chamada quinase de adesão focal, ou FAK, que reside dentro das células que revestem os vasos sanguíneos, atua como um interruptor crítico. Quando pacientes com câncer de pulmão recebem cisplatina, o medicamento danifica o DNA dessas células dos vasos sanguíneos. Em resposta, a proteína FAK move-se para o núcleo da célula, o centro de comando, e ajuda a célula a sobreviver ao dano ao ativar sistemas de reparo. No entanto, essa sobrevivência tem um custo. As células não simplesmente se reparam e retornam ao normal; em vez disso, entram em um estado de envelhecimento permanente, conhecido como senescência. Essas células dos vasos sanguíneos envelhecidas começam a secretar um coquetel de substâncias químicas que torna o tecido pulmonar pegajoso e atraente para as células cancerosas, efetivamente preparando o pulmão para capturar e segurar quaisquer células cancerosas que cheguem. Os pesquisadores descobriram que, se removessem a proteína FAK das células dos vasos sanguíneos, ou impedissem seu funcionamento, as células não conseguiriam entrar nesse estado de envelhecimento perigoso. Em vez disso, as células danificadas morreriam, e o pulmão permaneceria um ambiente hostil para o câncer, reduzindo significativamente a metástase.

Para descobrir isso, a equipe trabalhou com camundongos que foram modificados para desenvolver câncer de pulmão. Eles usaram um interruptor genético especial para desligar a proteína FAK especificamente nas células dos vasos sanguíneos de alguns camundongos, enquanto a mantinham ativa em outros. Eles então trataram todos os camundongos com cisplatina. Nos camundongos onde a proteína FAK permaneceu ativa, o medicamento reduziu com sucesso o tumor primário, mas também desencadeou uma reação em cadeia nos vasos sanguíneos dos pulmões. Os pesquisadores observaram que as células dos vasos sanguíneos nesses camundongos acumularam danos no DNA e começaram a expressar marcadores de envelhecimento. Essas células começaram a produzir uma mistura secreta de proteínas que aumentavam a viscosidade das paredes dos vasos. Quando os pesquisadores injetaram células cancerosas diretamente na corrente sanguínea desses camundongos, as células cancerosas fixaram-se nos vasos pulmonares e formaram novos tumores com muito mais facilidade do que nos camundongos sem o tratamento medicamentoso.

Em contraste, os camundongos que careciam da proteína FAK em seus vasos sanguíneos responderam de forma muito diferente. Mesmo recebendo a mesma dose de cisplatina, suas células dos vasos sanguíneos não entraram no estado de envelhecimento. O dano ao DNA que ocorreu não desencadeou os mesmos sinais de sobrevivência. Em vez disso, sem a proteína FAK para guiar o processo de reparo, as células danificadas dos vasos sanguíneos tinham maior probabilidade de morrer. Isso significava que o ambiente pulmonar não se tornou pegajoso ou acolhedor. Quando os pesquisadores testaram isso injetando células cancerosas na corrente sanguínea desses camundongos, descobriram que muito menos células cancerosas foram capazes de aderir aos vasos pulmonares ou crescer em novos tumores nos camundongos sem a proteína FAK. O estudo mostrou que a perda desta única proteína nos vasos sanguíneos foi suficiente para bloquear as mudanças induzidas pelo fármaco que normalmente ajudam o câncer a se espalhar, sem prejudicar a resposta do tumor primário ao tratamento.

Os pesquisadores também observaram de perto o que acontece dentro da célula durante as primeiras horas após a administração do medicamento. Eles descobriram que a cisplatina faz com que a proteína FAK corra para o núcleo da célula do vaso sanguíneo muito rapidamente, em cerca de quarenta e cinco minutos. Uma vez lá, ela ajuda a ativar um sistema de reparo fundamental que conserta o DNA quebrado. Esse processo de reparo é o que permite que a célula sobreviva ao impacto inicial do medicamento e acabe se estabelecendo naquele estado prejudicial de envelhecimento. Quando os pesquisadores bloquearam a atividade da FAK, esse movimento nuclear rápido não aconteceu, o sistema de reparo não foi totalmente ativado e a célula não conseguiu sobreviver ao dano. Isso sugere que a FAK não é apenas uma espectadora passiva, mas uma impulsionadora ativa que decide se uma célula de vaso sanguíneo danificada viverá para se tornar um problema ou morrer e ser substituída.

O estudo também examinou as substâncias químicas específicas que essas células de vasos sanguíneos envelhecidas liberam. Usando espectrometria de massa avançada, a equipe identificou uma lista de proteínas que eram secretadas apenas quando as células eram tratadas com cisplatina e possuíam FAK ativa. Esta lista incluía fatores conhecidos por romper barreiras, aumentar a inflamação e tornar as células mais pegajosas. Quando a FAK era bloqueada, todo esse programa de secreção era interrompido. As células dos vasos sanguíneos não liberavam os sinais que normalmente atrairiam as células cancerosas. Isso confirmou que a proteína é essencial para criar o ambiente químico que apoia a metástase. Os pesquisadores verificaram essas descobertas em células humanas cultivadas em laboratório, mostrando que o mesmo processo ocorre em células de vasos sanguíneos humanas, reforçando a relevância da descoberta para pacientes humanos.

Este trabalho desafia a visão tradicional de que a quimioterapia afeta apenas o tumor. Ele mostra que o tratamento pode reprogramar o tecido saudável ao redor dele, transformando os vasos sanguíneos do pulmão em uma armadilha para as células cancerosas. Os pesquisadores sugerem que visar a proteína FAK nos vasos sanguíneos poderia ser uma forma de prevenir esse efeito colateral. Ao impedir que as células dos vasos sanguíneos entrem nesse tipo específico de estado de envelhecimento, os médicos poderiam manter os pulmões seguros contra novos tumores, enquanto ainda utilizam a cisplatina para matar o câncer original. O estudo não afirma que isso seja uma cura, mas fornece uma explicação biológica clara de por que alguns pacientes desenvolvem metástase após o tratamento e aponta para um alvo específico que poderia ser bloqueado para evitá-la. As descobertas destacam a importância de olhar além do próprio tumor e considerar como os próprios sistemas de suporte do corpo reagem à terapia, oferecendo um novo caminho para melhorar os resultados para pessoas com câncer de pulmão.