Dual Epigenetic and Chaperone Inhibition Disrupts Hypoxia Signaling and Tumor Progression in 3-D Models of Triple-Negative Breast Cancer
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हिस्टोन डीएसेटिलेज (HDAC) निषेध को हाइपोक्सिया-संबद्ध चैपरोन HSP90β और TRAP1 के अवरोध के साथ संयोजित करने से HIF-1α-मध्यस्थ अनुकूलन मार्गों को पुनर्गठित करके हाइपोक्सिया सिग्नलिंग बाधित होती है, ट्यूमर की प्रगति बाधित होती है, और ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर के 3-D मॉडलों में उपचार की प्रभावकारिता बढ़ती है।
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घेराबंदी में फंसी कोशिकीय नगरी (The Cellular City Under Siege)
कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरी नगरी है, और आपकी कोशिकाएं (cells) उसमें रहने वाले नागरिक हैं। आमतौर पर, ये नागरिक सख्त नियमों का पालन करते हैं, और नगरी को सुचारू रूप से चलाने के लिए मिलकर काम करते हैं। लेकिन कभी-कभी, नागरिकों का एक समूह बागी हो जाता है, जो बेतहाशा संख्या में बढ़ता है और कानूनों की अनदेखी करता है। यही कैंसर है। ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर (TNBC) के विशिष्ट मोहल्ले में, स्थिति विशेष रूप से अराजक है। ये बागी कोशिकाएं आक्रामक हैं, और उनके पास एक खतरनाक चाल है: वे ट्यूमर के भीतर गहरे "कम-ऑक्सीजन वाले क्षेत्रों" में जीवित रह सकती हैं, जहाँ सामान्य कोशिकाएं दम तोड़ देंगी।
इससे निपटने के लिए, वैज्ञानिक अक्सर उन दवाओं का उपयोग करते हैं जो कोशिका की निर्देश पुस्तिका (instruction manual) के साथ छेड़छाड़ करती हैं, जिसे एपिजेनेटिक्स (epigenetics) कहा जाता है। इस मैनुअल को किताबों (जीन्स) के एक पुस्तकालय के रूप में सोचें जो कोशिका को बताती हैं कि क्या करना है। HDAC इनहिबिटर्स (HDAC inhibitors) नामक कुछ दवाएं एक लाइब्रेरियन की तरह काम करती हैं जो किताबों को खोल देती हैं, जिससे कोशिका को वे निर्देश पढ़ने के लिए मजबूर किया जाता है जिनमें लिखा होता है "बढ़ना बंद करो" या "मर जाओ।" हालांकि, बागी कोशिकाएं चालाक होती हैं। भले ही लाइब्रेरियन किताबों को खोल दे, कोशिकाएं अनुकूलित (adapt) हो सकती हैं। वे हमले के तनाव में जीवित रहने के लिए आपातकालीन आश्रय स्थल और बैकअप जनरेटर बना लेती हैं। यह शोध एक नई रणनीति की खोज करता है: केवल पुस्तकालय को खोलने के बजाय, क्या होगा यदि हम आपातकालीन आश्रयों को उड़ा दें और बैकअप जनरेटरों की बिजली भी काट दें?
बागी कोशिकाओं और दोहरी स्ट्राइक की कहानी
इस अध्ययन में, नोट्रे डेम विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने कैंसर के एक बहुत ही यथार्थवादी मॉडल का उपयोग करके इस "दोहरी स्ट्राइक" (double-strike) विचार का परीक्षण करने का निर्णय लिया। कैंसर कोशिकाओं को एक सपाट, प्लास्टिक की डिश में उगाने के बजाय (जो एक शहर के मानचित्र को देखने जैसा है), उन्होंने उन्हें "मैमोस्फीयर्स" (mammospheres) नामक 3-D गोलों में उगाया। ये गोले ट्यूमर के वास्तविक, अव्यवस्थित और भीड़भाड़ वाले वातावरण की नकल करते हैं, जिसमें एक गहरा, ऑक्सीजन की कमी वाला केंद्र होता है जहाँ सबसे कठिन कोशिकाएं छिपती हैं।
सबसे पहले, टीम ने "लाइब्रेरियन" दवाओं (HDAC इनहिबिटर्स) का अकेले परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि ये दवाएं मानक कीमोथेरेपी दवा पैक्लिटैक्सेल (paclitaxel) की तुलना में कैंसर के गोलों को सिकोड़ने में वास्तव में बेहतर थीं। दवाओं ने सफलतापूर्वक कोशिकाओं को विभाजित होने से रोक दिया और यहाँ तक कि उनमें से कुछ को आत्मघाती (self-destruct) होने के लिए भी प्रेरित किया। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने गौर किया कि हमला पूर्ण नहीं था। कोशिकाओं का एक जिद्दी समूह जीवित बच गया, जो गोले के अंधेरे, ऑक्सीजन की कमी वाले केंद्र में छिपा हुआ था। ये जीवित बचे लोग अनुकूलित हो गए थे और उन्होंने अपने स्वयं के अस्तित्व के तंत्र, विशेष रूप से दो प्रकार के "चेपरोन" (chaperone) प्रोटीन: HSP90β और TRAP1 को सक्रिय कर दिया था। आप इन चेपरोन को कोशिकाओं के व्यक्तिगत बॉडीगार्ड और मरम्मत दल के रूप में समझ सकते हैं, जो नुकसान को ठीक करते हैं और कठिन समय में भी बागी कोशिकाओं को जीवित रखते हैं।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने एक नया दृष्टिकोण अपनाया: लाइब्रेरियन दवाओं को उन बॉडीगार्डों को खत्म करने के लिए डिज़ाइन की गई विशेष, नई दवाओं के साथ मिलाना। उन्होंने HSP90β को लक्षित करने के लिए NDNB-25 नामक दवा और TRAP1 को लक्षित करने के लिए NDNT-34 नामक दवा का उपयोग किया। परिणाम नाटकीय थे। जब उन्होंने लाइब्रेरियन और बॉडीगार्ड-मारने वाली दवाओं से एक साथ हमला किया, तो कैंसर के गोले केवल सिकुड़े ही नहीं, बल्कि ढह गए। संयोजन (combination) किसी भी एकल दवा के अकेले उपयोग की तुलना में कहीं अधिक प्रभावी था। वास्तव में, ये दवाएं सहक्रियात्मक (synergistically) रूप से काम कर रही थीं, जिसका अर्थ है कि संयुक्त प्रभाव केवल दो प्रभावों को जोड़ने से कहीं अधिक शक्तिशाली था। 3-D गोलों ने अपना आकार खो दिया, और उनके भीतर की कोशिकाएं बहुत तेज़ी से मर गईं, यहाँ तक कि उस गहरे, अंधेरे केंद्र में भी जहाँ वे आमतौर पर छिपती हैं।
गहराई से जांच करते हुए, टीम जानना चाहती थी कि यह इतना अच्छा क्यों काम कर रहा है। उन्होंने पाया कि बॉडीगार्डों को मारकर, कैंसर कोशिकाएं कम-ऑक्सीजन के तनाव को संभालने की अपनी क्षमता खो देती हैं। कोशिकाओं में "सर्वाइवल स्विच" (survival switch), एक प्रोटीन जिसे HIF-1α कहा जाता है, जो आमतौर पर कोशिका को नई रक्त वाहिकाएं बनाने और बचने का निर्देश देता है, बंद हो गया। इस स्विच के बिना, कोशिकाएं अपने पड़ोसियों के साथ संचार करने और उन नेटवर्कों को बनाने में विफल रहीं जिनकी उन्हें बढ़ने और फैलने के लिए आवश्यकता होती है। रक्त वाहिका कोशिकाओं के परीक्षणों में, दोहरी स्ट्राइक से उपचारित कैंसर कोशिकाएं उन जटिल ट्यूब नेटवर्क को बनाने में विफल रहीं जिनका उपयोग वे आमतौर पर खुद को पोषण देने के लिए करती हैं। वे हिलने-डुलने और नए क्षेत्रों में आक्रमण करने से भी रुक गईं, और उन्होंने कैंसर की नई कॉलोनियां बनाने की क्षमता भी खो दी।
यह देखने के लिए कि कोशिका के DNA के भीतर वास्तव में क्या हो रहा है, शोधकर्ताओं ने CUT&RUN नामक एक उच्च-तकनीकी विधि का उपयोग किया। इसने उन्हें DNA पर HIF-1α प्रोटीन के बैठने के स्थान का एक स्नैपशॉट लेने की अनुमति दी। उन्होंने पाया कि सामान्य तनाव के तहत, HIF-1α DNA के कई हिस्सों पर बैठा था, जो कोशिका को उत्तरजीविता कार्यक्रमों (survival programs) को सक्रिय करने का निर्देश दे रहा था। लेकिन जब शोधकर्ताओं ने नई संयोजन चिकित्सा (combination therapy) का उपयोग किया, तो HIF-1α लगभग पूरी तरह से DNA से बाहर निकाल दिया गया। कोशिका के अस्तित्व के निर्देश मौन कर दिए गए। अध्ययन बताता है कि एपिजेनेटिक दवाओं के साथ इन विशिष्ट चेपरोन प्रोटीनों को लक्षित करके, वैज्ञानिक तनाव के प्रति कैंसर की अनुकूलन क्षमता को बाधित कर सकते हैं, जिससे ट्यूमर उपचार के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो जाता है। हालांकि यह शोध लैब मॉडलों में किया गया था और अभी तक मनुष्यों पर नहीं किया गया है, फिर भी यह आक्रामक स्तन कैंसर के उन जिद्दी, ऑक्सीजन-रहित हिस्सों से निपटने का एक आशाजनक नया तरीका दिखाता है जो आमतौर पर वर्तमान उपचारों से बच निकलते हैं।
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