Dual Epigenetic and Chaperone Inhibition Disrupts Hypoxia Signaling and Tumor Progression in 3-D Models of Triple-Negative Breast Cancer
Cette étude démontre que la combinaison de l'inhibition de l'histone désacétylase (HDAC) avec le blocage des chaperons associés à l'hypoxie HSP90β et TRAP1 perturbe de manière synergique la signalisation de l'hypoxie, entrave la progression tumorale et améliore l'efficacité du traitement dans des modèles 3D de cancer du sein triple négatif en reprogrammant les voies adaptatives médiées par HIF-1α.
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La ville cellulaire assiégée
Imaginez votre corps comme une ville bouillonnante, et vos cellules comme les citoyens qui y vivent. Habituellement, ces citoyens suivent des règles strictes, travaillant ensemble pour que la ville fonctionne sans accroc. Mais parfois, un groupe de citoyens devient incontrôlable, se multipliant sauvagement et ignorant les lois. C'est le cancer. Dans le quartier spécifique du cancer du sein triple négatif (CSTN), la situation est particulièrement chaotique. Ces cellules rebelles sont agressives, et elles ont un tour malicieux dans leur manche : elles peuvent survivre dans des « zones à faible oxygène » profondément ancrées dans la tumeur, là où les cellules normales étoufferaient.
Pour riposter, les scientifiques utilisent souvent des médicaments qui perturbent le manuel d'instructions de la cellule, connu sous le nom d'épigénétique. Considérez ce manuel comme une bibliothèque de livres (les gènes) qui disent à la cellule quoi faire. Certains médicaments, appelés inhibiteurs de l'HDAC, agissent comme un bibliothécaire qui déverrouille les livres, forçant la cellule à lire des instructions qui disent « arrête de croître » ou « meurs ». Cependant, les cellules rebelles sont rusées. Même lorsque le bibliothécaire déverrouille les livres, les cellules peuvent s'adapter. Elles construisent des abris d'urgence et des générateurs de secours pour survivre au stress de l'attaque. Ce document explore une nouvelle stratégie : au lieu de simplement déverrouiller la bibliothèque, et si nous faisions aussi sauter les abris d'urgence et coupions l'électricité des générateurs de secours ?
L'histoire des cellules rebelles et la double frappe
Dans cette étude, des chercheurs de l'Université de Notre Dame se sont lancés dans le test de cette idée de « double frappe » en utilisant un modèle de cancer très réaliste. Au lieu de faire pousser des cellules cancéreuses dans une boîte en plastique plate (ce qui revient à regarder une carte d'une ville), ils les ont fait croître dans des sphères en 3D appelées « mammosphères ». Ces sphères imitent l'environnement réel, désordonné et encombré d'une tumeur, avec un centre sombre et pauvre en oxygène où se cachent les cellules les plus résistantes.
D'abord, l'équipe a testé les médicaments « bibliothécaires » (inhibiteurs de l'HDAC) seuls. Ils ont découvert que ces médicaments étaient effectivement plus efficaces pour réduire la taille des sphères cancéreuses que le médicament de chimiothérapie standard, le paclitaxel. Les médicaments ont réussi à forcer les cellules à arrêter de se diviser et ont même déclenché l'autodestruction de certaines d'entre elles. Cependant, les chercheurs ont remarqué quelque chose d'important : l'attaque n'était pas parfaite. Un groupe de cellules obstinées a survécu, se cachant dans le noyau sombre et pauvre en oxygène de la sphère. Ces survivantes s'étaient adaptées en activant leurs propres systèmes de survie, spécifiquement deux types de protéines « chaperonnes » : HSP90β et TRAP1. Vous pouvez considérer ces chaperonnes comme les gardes du corps personnels et les équipes de réparation des cellules, réparant les dommages et maintenant les cellules rebelles en vie même quand les choses deviennent difficiles.
Les chercheurs ont ensuite tenté une nouvelle approche : combiner les médicaments du bibliothécaire avec des médicaments spécialement conçus pour éliminer ces gardes du corps. Ils ont utilisé un médicament appelé NDNB-25 pour cibler HSP90β et un autre appelé NDNT-34 pour cibler TRAP1. Les résultats ont été spectaculaires. Lorsqu'ils ont frappé les cellules avec à la fois le bibliothécaire et les tueurs de gardes du corps, les sphères cancéreuses ne se sont pas contentées de rétrécir ; elles se sont effondrées. La combinaison était bien plus efficace que l'utilisation d'un seul médicament seul. En fait, les médicaments ont agi de manière synergique, ce qui signifie que l'effet combiné était bien plus fort que la simple addition des deux effets. Les sphères 3D ont perdu leur forme, et les cellules à l'intérieur sont mortes beaucoup plus rapidement, même dans le centre profond et sombre où elles se cachent habituellement.
En creusant plus loin, l'équipe voulait savoir pourquoi cela fonctionnait si bien. Ils ont découvert qu'en tuant les gardes du corps, les cellules cancéreuses perdaient leur capacité à gérer le stress lié au manque d'oxygène. L'« interrupteur de survie » des cellules, une protéine appelée HIF-1α, qui ordonne normalement à la cellule de construire de nouveaux vaisseaux sanguins et de s'échapper, a été éteint. Sans cet interrupteur, les cellules ne pouvaient plus communiquer avec leurs voisines pour construire les réseaux dont elles ont besoin pour croître et se propager. Dans des tests avec des cellules de vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses traitées avec la double frappe n'ont pas réussi à construire les réseaux de tubes complexes qu'elles utilisent normalement pour se nourrir. Elles ont également cessé de se déplacer et d'envahir de nouvelles zones, et elles ont perdu la capacité de former de nouvelles colonies de cancer.
Pour voir exactement ce qui se passait à l'intérieur de l'ADN de la cellule, les chercheurs ont utilisé une méthode de haute technologie appelée CUT&RUN. Cela leur a permis de prendre un instantané de l'endroit où la protéine HIF-1α se trouvait sur l'ADN. Ils ont découvert que sous un stress normal, HIF-1α était positionnée sur de nombreuses parties de l'ADN, ordonnant à la cellule d'activer les programmes de survie. Mais lorsque les chercheurs ont utilisé la nouvelle thérapie combinée, HIF-1α a été presque totalement expulsée de l'ADN. Les instructions de survie de la cellule ont été réduites au silence. L'étude suggère qu'en ciblant ces protéines chaperonnes spécifiques aux côtés des médicaments épigénétiques, les scientifiques peuvent perturber la capacité du cancer à s'adapter au stress, rendant la tumeur beaucoup plus vulnérable au traitement. Bien que cette recherche ait été réalisée sur des modèles de laboratoire et non encore sur des humains, elle pointe vers une nouvelle voie prometteuse pour s'attaquer aux parties persistantes et pauvres en oxygène du cancer du sein agressif qui survivent habituellement aux traitements actuels.
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